Marcadores tumorales en el laboratorio

Incluido en la revista Ocronos. Vol. V. Nº 11–Noviembre 2022. Pág. Inicial: Vol. V; nº11: 105

Autor principal (primer firmante): Nayua Mohamed Amar

Fecha recepción: 18 de octubre, 2022

Fecha aceptación: 14 de noviembre, 2022

Ref.: Ocronos. 2022;5(11) 105

Autoras: Nayua Mohamed Amar & Elena Sánchez Contreras

Categoría Profesional: Técnico Superior de Laboratorio

Historia

Los marcadores tumorales son moléculas asociadas con enfermedades malignas. Pueden ser detectados en tumores sólidos, células tumorales circulantes en sangre periférica, nódulos linfáticos, médula ósea y otros fluidos corporales como materia fecal, orina y líquido ascítico.

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Van a ser utilizados para definir la entidad patológica particular, para su diagnóstico, estadificación, pronóstico y en algunos casos es usado como screening en la población.

Puede considerarse a la proteína Bence Jones en la orina como el primer marcador tumoral identificado en laboratorio. Constituye una cadena ligera de las inmunoglobulinas producidas en exceso por cerca de la mitad de los pacientes con plasmocitomas. Se comprobó que la valoración de la cantidad de proteína de Bence Jones detectada en orina y suero, puede usarse en ek seguimiento y monitorización del tratamiento. La concentración urinaria de estas proteínas, refleja con gran sensibilidad la masa tumoral del mieloma.

A mediados de los años 70, la llegada de la revolucionaria tecnología de las hibridomas, contribuyó de forma importante al campo de los biomarcadores tumorales.

Fue ya en 1960, con el descubrimiento de antígeno carcinoembrionario en el carcinoma colo-rectal y el desarrollo de una técnica de radio-inmunoensayo altamente sensible para cuantificar su valor en plasma, cuando se inició una nueva era de investigación en marcadores tumorales y sus aplicaciones.

Célula tumoral

Una célula tumoral se va a caracterizar por la pérdida de control en los procesos de crecimiento y división, llevándose estos a cabo de forma totalmente anárquica. Lleva esto a una proliferación desorganizada, que conduce a la formación de una masa tumoral que invade los tejidos circundantes rompiendo las membranas límites de las distintas estructuras. Además, pueden aparecer metástasis a distancia debido a la diseminación de algunas células que escapan del tumor y van a colonizar nuevos tejidos.

Anomalías que afectan a la membrana celular

Aparecen glicoproteínas transmembrana modificadas. Estas proteínas están formadas por dos cadenas, una hidrófila y otra hidrófoba. Aparecen también enlaces atípicos entre los distintos componentes moleculares. Los receptores situados en la membrana, se verán también afectados, apareciendo en distinto número y con un comportamiento particular.

En la célula neoplásica se encuentra también proteínas anómalas, codificadas por oncogenes que se comportan como receptores de membrana, que van a terminar favoreciendo el veloz crecimiento y multiplicación de dicha célula. Existe también mayor concentración de una proteína conocida como proteína P, que es la encargada de eliminar sustancias que pueden resultar tóxicas, expulsándolas al exterior. Esto va a determinar en estas células una gran resistencia a las drogas antineoplásicas que se utilizan en quimioterapia.

Anomalías que afectan al núcleo celular

Estas anomalías van a afectar al tamaño nuclear, un elevado número de mitosis y fundamentalmente se ven afectados los componentes genómicos. Los protooncogenes, por acción de determinados agentes y por inserción de su propio ADN, son transformados en oncogenes, lo que va a traducirse en una alteración de las proteínas por ellos codificadas.

Alteraciones en el ciclo celular

El ciclo completo suele durar a una célula normal entre 8 y 24 horas, de las cuales la mayor parte de ellas se pasa a la fase G-1.

  • Fase G-1.: sintetiza productos específicos de cada tipo celular. Tiene una duración variada, el tiempo que una célula permanece en ella puede tender a cero en aquellas células que son de muy rápida división, o ser extremadamente largo; en el primer caso, la célula se encuentra en estado “quiescente” o de reposo: fase G-0.
  • Fase S: síntesis de ADN. Se producen sobre todo histonas.
  • Fase G-2: se aprecia una condensación cromosómica, y finaliza la síntesis de compuestos.
  • Fase M: se divide en células hijas.

Una serie de proteínas sintetizadas por la propia célula, va a regular el paso de una fase a otra. Una vez dividida, la célula puede madurar: su estructura se diferencia y se hace más compleja, pudiendo a veces alcanzar la superficie del tejido, donde muere y desaparece por exfoliación. Una célula capaz de diferenciarse es capaz de sintetizar productos específicos, permaneciendo mucho tiempo en la fase de síntesis. Sin embargo, la célula no diferenciada, sigue el ciclo celular completo, dividiéndose a gran velocidad, constituyendo rápidamente la masa tumoral.

Características de un marcador tumoral

  • Debe ser producido por la célula neoplásica. Será un marcador específico si se trata de una célula de origen embrionario presente en un organismo adulto, que había permanecido en él en estado quiescente, como puede ser la gonadotropina coriónica en varones o mujeres no embarazadas. Será un marcador menos específico si se trata de compuestos que un organismo sano también produce en determinadas concentraciones.
  • Debe ser fácilmente detectable en sangre, mediante las técnicas usadas normalmente en laboratorio.
  • Debe aparecer rápidamente en concentraciones adecuadas, haciendo posible la detección de un tumor no visible por otros medios, siendo además reflejo del tamaño del tumor.
  • Debe ser específico.
  • Si existe normalmente, su tasa en individuos sanos debe ser muy inferior a la que se detecte en individuos afectados.

Métodos de determinación de marcadores tumorales

Los marcadores tumorales pueden identificarse de tres maneras principales: por técnicas en la misma célula que los produce, directamente en el tejido, o en fluidos biológicos como la sangre, suero, plasma y líquido cefalorraquídeo. Es en estos fluidos biológicos donde se suelen estudiar debido a que permiten una toma de muestra más sencilla y no invasiva.

La determinación se va a llevar a cabo fundamentalmente mediante técnicas inmunoquímicas, donde se incluyen radioinmunoanálisis (RIA) y enzimoinmunoanálisis (ELISA), entre otras. Estas técnicas están basadas en la reacción antígeno-anticuerpo, y tienen la ventaja de que son más sensibles que otras técnicas disponibles en la actualidad, como pueden ser las radiológicas. Estos métodos emplean isótopos radioactivos y enzimas, para detectar moléculas de anticuerpo.

La técnica ELISA utiliza anticuerpos que se unen covalentemente a las enzimas; de este modo se conservan las propiedades catalíticas de las enzimas y la especificidad de los anticuerpos. El RIA emplea isótopos radioactivos en lugar de enzimas como conjugados de anticuerpos. El isótopo iodo-125 es el más comúnmente empleado como sistema de detección, ya que las proteínas se pueden iodar con facilidad sin alterar su especificidad. El RIA se utiliza a menudo solo cuando el ELISA no es suficientemente sefuro o sensible. Esto es debido a que el RIA genera una cantidad considerable de residuos radioactivos y el tiempo de desintegración radiactiva (vida media) de los isótopos radioactivos usados para la detección puede limitar la vida útil del kit de prueba.

Marcadores tumorales más utilizados

Ca 125

Pertenece al grupo de las glicoproteínas no identificadas. Su uso es particularmente útil en el estudio de los carcinomas de ovario. Los valores de referencia para este valor son de <35U/ml (método IMX de Abobott) o de <21U/ml (método Inmulate).

Además de los carcinomas ginecológicos como el carcinoma de cuello uterino, carcinoma endometrial o cervical, su tasa puede verse aumenta en carcinomas gastrointestinales, de mama, de pulmón y pancreáticos; y en procesos malignos como cirrosis, hepatitis, y el primer trimestre de embarazo. Por todo esto, la determinación de Ca 125 no puede recomendarse como una prueba de tamizaje para descubrir cáncer en la población general. Está más indicada como prueba postoperatoria en el cáncer de ovario, en el seguimiento del tratamiento copn quimioterapia, y para decisión de una segunda intervención quirúrgica.

Antígeno Ca 15.3

Es un marcador de cáncer de mama. Pertenece al grupo de las glicoproteínas transmembrana. Su existencia se ha puesto de manifiesto mediante el uso de dos anticuerpos monoclonales, denominados 115D8 (dirigido contra las membranas de glóbulos grasos lácteos humanos) y DF3 (dirigido contra una fracción de carcinoma metastásico de mama humano.

Se suelen tomar como valores patológicos aquellos superiores a 30U/ml. El aumento del marcador guarda correlación con la progresión de la enfermedad, mientras que la disminución se relaciona con un buen pronóstico.

Pueden encontrarse valores elevados, además de los correspondientes a una afectación mamaria, en cualquier cáncer que afecte a un tejido epitelial.

Antígeno carcinoembrionario (CEA)

Es una glicoproteína con estructura alfa-hélice, presente en cantidades notables en el epitelio derivado del endodermo durante la vida fetal. Aparece a partir de la segunda semana de gestación, siendo su máxima expresión en la zona apical de las células que constituyen los conductos, en especial el colon, hígado y páncreas.

Se utiliza en el estudio de tumores localizados en aparato digestivo, pulmón, mama y ovario. Suelen considerarse como normales los valores inferiores a 5 ng/ml. Al tratarse de un marcador aclarado por vía hepática, puede elevarse en situaciones de fallo hepático no tumoral, como la cirrosis.

Alfafetoproteína

Se trata de una glicoproteína sintetizada por el epitelio del saco vitelino en el comienzo del embarazo. Posteriormente su síntesis pasa a depender del hígado fetal.

Es parecida a la albúmina, y su actividad biológica está relacionada con su carácter de proteína transformadora de algunos compuestos estrogénicos. Se aplica al estudio de hematomas y aquellos tumores que tienen células de origen fetal y estructuras extraembrionarias.

Se consideran valores normales <ng/ml. Pueden detectarse valores superiores en otras enfermedades hepáticas como hepatitis o cirrosis.

Beta gonadotropina

Es una glicoproteína formada por dos subunidades, alfa y beta. La unidad beta es la de mayor tamaño y su concentración aumenta hasta llegar a un máximo de 9-10 semanas de embarazo. Es ésta la unidad activa. La unidad alfa aumenta en concentración hasta final del embarazo, siendo esta la unidad reguladora.

Ejerce su acción sobre el cuerpo amarillo del ovario para estimular la síntesis de 17-beta-estradiol-progesterona. Solo tiene importancia en los dos primeros meses de embarazo, ya que después se encarga de esta síntesis la unidad fetoplacentaria. Tiene aplicación en el estudio de tumores testiculares, embriológicos y del útero. Su valor normal es de <3mU/ml.

Antígeno prostático específico (PSA)

Es una glicoproteína secretada exclusivamente por la próstata y no es detectable en otros tejidos humanos. Se trata de un marcador específico de la próstata, es el único marcador con valor de screening en grupos de riesgo.

Se eleva en sangre hasta meses antes de la aparición de los síntomas clínicos. Tiene interés en el diagnóstico, pronóstico, determinación del estadio y seguimiento del cáncer de próstata.

Neoplasias y marcadores tumorales

Cáncer de mama

Se trata de la primera causa de mortalidad por cáncer en la mujer. Es importante el diagnóstico precoz, que permite un alto porcentaje de curaciones.

Los marcadores más utilizados han sido el CEA, Ca 15.3, Ca 549, MCA (antígeno de cáncer mamario), MSA (antígeno mucinoso mamario). El dominio extracelular de la proteína del protooncogén cerB2, también se detecta en sangre y suele estar elevado en pacientes con cáncer de mama.

Aproximadamente el 40-50% de pacientes con recidivas locorregional presentan niveles elevados de CEA en el momento de la recidiva. Sin embargo, la porción de pacientes que presentan niveles elevados anticipados a la recidiva es ligeramente inferior y se establece entre el 20 y 50%.

La determinación de CEA, Ca 15.3 y cerB2 puede detectar hasta el 75% de las recidivas previamente a su diagnóstico. Tanto el contenido tumoral de Ca15.3 como de cerB2, pueden determinarse mediante técnicas de inmunohistoquímica. Se usan también en el pronóstico de esta patología la determinación de los receptores de estrógenos y progesterona.

Carcinoma de ovario

El Ca 15.3 se ha revelado como un excelente marcador en pacientes afectados de carcinoma epiteliar de ovario. Se halla elevado en el 90% de los carcinomas de ovario en estadios avanzados, y solo en el 50% de los estadios iniciales. Puede considerarse un indicador precoz y exacto del fracaso terapéutico durante el tratamiento.

Cuando los niveles séricos de Ca 15.3, a pesar de ser seriados, se mantienen altos, es un signo de mal pronóstico.

Cáncer de hígado

Está ligado a la hepatitis vírica y a algunas micotoxinas. Como marcador se utiliza la alfafetoproteína, que es de utilidad en el diagnóstico y control de la enfermedad, e incluso tiene valor pronóstico en los enfermos con hepatocarcinoma.

Bibliografía

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  5. Henry J.B. Diagnóstico y tratamiento clínico por el laboratorio. 9ª edición. 1998.
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