El Dengue, una enfermedad infecciosa desatendida; y Dengvaxia, la vacuna poco conocida

Dengue, a neglected infectious disease; and Dengvaxia, the little- known vaccine

Incluido en la revista Ocronos. Vol. V. Nº 11–Noviembre 2022. Pág. Inicial: Vol. V; nº11: 96

Autor principal (primer firmante): Daniel Guevara Silveira

Fecha recepción: 31 de octubre, 2022

Fecha aceptación: 12 de noviembre, 2022

Ref.: Ocronos. 2022;5(11) 96

Autores

Dr. Daniel Guevara Silveira ^1, Dra. Idalma Leyva Domínguez ^2, Naima Amar Hamido ³

1. Especialista en Primer Grado en Medicina Intensiva y Emergencias, Instituto Superior de Ciencias Médicas de Santiago de Cuba
2. Especialista en Medicina de Familia, Ministerio de Salud de Brasil
3. Auxiliar Administrativo, Instituto Nacional de Gestión Sanitaria (INGESA), Ministerio de Sanidad de España

Resumen

Las enfermedades infecciosas desatendidas u olvidadas son un conjunto de enfermedades infecciosas, que afectan principalmente a las poblaciones más pobres y con un limitado acceso a los servicios de salud. La infección por el virus Dengue es una de estas enfermedades, y es considerada hoy día una emergencia epidemiológica. Dengvaxia es una vacuna que se utiliza para proteger contra la enfermedad del dengue a personas de entre 6 y 45 años que han padecido una infección previa por el virus del dengue. El reconocimiento por los gobiernos y su adecuado tratamiento en las políticas como parte de las Enfermedades Infecciosas Desatendidas garantizará la oportuna toma de medidas económicas, políticas y sociales que ayuden a la erradicación de la misma y a la disminución de la incidencia en las conocidas áreas endémicas.

Palabras clave: virus de dengue, familia Flaviviridae, enfermedad infecciosa desatendida, epidemia de dengue, Dengvaxia.

Abstract

Neglected infectious diseases are a group of conditions that mainly affect the poorest populations and those with limited access to health services. Dengue virus infection is one of these diseases, and is currently considered an epidemiological emergency. Dengvaxia is a vaccine used to protect against dengue disease in people aged 6 to 45 years who have had a previous dengue virus infection. Recognition by governments and their adequate treatment in policies as part of Neglected Infectious Diseases will guarantee the timely

taking of economic, political and social measures that help to eradicate it and reduce its incidence in known endemic areas.

Keywords: dengue virus, family Flaviviridae, infectious disease, neglected, dengue epidemic, Dengvaxia.

Material y método

Se realizó una revisión bibliográfica basada en la recolección y análisis descriptivo y comparativo de datos relacionados con el dengue. La búsqueda se realizó en las bases de datos: Medline, Scopus, PubMed, CINAHL, Elsevier y Scielo. La búsqueda comprendió artículos originales y revisiones en inglés y español disponibles en Internet, en texto completo, acceso libre.

Consideraciones generales

Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), “las Enfermedades Infecciosas Desatendidas (EID) u olvidadas son un conjunto de enfermedades infecciosas, muchas de ellas parasitarias, que afectan principalmente a las poblaciones más pobres y con un limitado acceso a los servicios de salud; especialmente aquellos que viven en áreas rurales remotas y en barrios marginales. La prevención y el control de estas enfermedades relacionadas con la pobreza requiere un abordaje integrado, con acciones multisectoriales, iniciativas combinadas e intervenciones costo efectivas para reducir el impacto negativo sobre la salud y el bienestar social y económico de los pueblos de las América”.

El impacto en la economía de estas enfermedades está infravalorado, lo que no permite calcular correctamente la relación coste-eficacia en los tratamientos para estas enfermedades. Según Fenwick, será imposible de alcanzar los Objetivos de Desarrollo del Milenio, como la educación, la mortalidad infantil o la salud maternal, mientras la prevalencia de las EID se mantenga en el nivel actual. Este grupo de enfermedades es desatendido debido a la población a la que afectan, los pacientes pobres en los países más pobres, pero igualmente a que se presta mayor atención al control de la infección por el VIH, la tuberculosis y el paludismo.

En un artículo de la Organización de Naciones Unidas (ONU) publicado en su sección “Noticias ONU” de su sitio web oficial el 30 de enero de 2022, cita en el título que “La OMS insta a los países a mejorar la capacidad de repuesta a las enfermedades tropicales desatendidas”.

La OMS se sumó al llamado e instó a los gobiernos a “brindar atención integral y universal” a los millones de personas afectadas por este tipo de padecimientos relacionados con la pobreza. Entre las más de 20 patologías presentes en la región, reconocidas como EID destacan la lepra, el dengue, la leishmaniasis, la esquistosomiasis, la rabia humana transmitida por perros, la sarna, la enfermedad de Chagas, los parásitos intestinales y el tracoma. Todos estos padecimientos ponen en riesgo la salud de más de 200 millones de personas.

“Prevenir y tratar estas enfermedades es rentable. Las estrategias para combatirlas implican acercar la prevención, el diagnóstico y el tratamiento a las comunidades vulnerables, así como mejorar sus condiciones de vida, como el acceso a la educación, al agua potable, al saneamiento básico y a la vivienda”, afirmó Marcos Espinal, director de Enfermedades Transmisibles y Determinantes Ambientales de la Salud de la OPS.

La infección por el virus Dengue es una de estas enfermedades, y es considerada hoy día una emergencia epidemiológica, debido al incremento de áreas geográficas endémicas y a los cambios en el patrón de la infección, incrementando el riesgo de morbimortalidad. El Dengue tiene un espectro de severidad variado, con evolución clínica y resultados impredecibles. La mayoría de las infecciones presentan un cuadro clínico auto resolutivo, pero otros resultan en formas graves de la enfermedad. El dengue se transmite a través de la picadura de un mosquito infectado. Es una enfermedad que afecta personas de todas las edades. Puede transcurrir de forma asintomática o con síntomas que varían entre un leve malestar a una fiebre incapacitante, acompañado de cefalalgia intensa, dolor retroocular, mialgia y artralgia, y rash eritematoso. En otros casos más graves pueden aparecer otras manifestaciones hemorrágicas como petequias, púrpura, equimosis y epistaxis.

Una buena atención primaria no sólo reduce el número de hospitalizaciones innecesarias, sino que también salva la vida de los pacientes con dengue. La notificación temprana de los casos de dengue atendidos en atención primaria y secundaria, es crucial para la identificación de los brotes y el inicio de la respuesta oportuna.

En las Américas, el vector principal responsable de la trasmisión del dengue es el mosquito Aedes aegypti. En el diagnóstico diferencial deben considerarse otras enfermedades víricas transmitidas por artrópodos (Chikungunya, Zika, fiebre amarilla, paludismo, fiebre del Nilo Occidental), además de gripe y otras enfermedades exantemáticas (sarampión, rubéola, fiebre tifoidea, tifus, leptospirosis) y en general las enfermedades febriles sin foco claro.

Algunos datos a tener en cuenta

• Cerca de 500 millones de personas en las Américas están actualmente en riesgo de contraer dengue.
• Los casos de dengue en las Américas han aumentado en los últimos 40 años, en tanto pasó de 1.5 millones de casos acumulados en la década del 80, a 16.2 millones en la década del 2010-2019.
• Los cuatro serotipos de dengue (DENV-1, DENV-2, DENV-3 y DEN-V 4) circulan a lo largo de las Américas y en algunos casos circulan simultáneamente.
• La infección por un serotipo, seguida por otra infección con un serotipo diferente aumenta el riesgo de una persona de padecer dengue grave, con el consiguiente riesgo a la vida.
• El Aedes aegypties el vector que presenta el mayor riesgo de transmisión de arbovirus en las Américas y está presente en casi todos los países del hemisferio.
• Este es un mosquito doméstico (que vive en y cerca de las casas) que se reproduce en cualquier recipiente artificial o natural que contenga agua.
• El mosquito es más activo temprano en la mañana y al anochecer, por lo que estos son los períodos de mayor riesgo de picaduras.

Clasificación modificada de la gravedad del dengue OPS/OMS

Ver: Anexos – El Dengue, una enfermedad infecciosa desatendida; y Dengvaxia, la vacuna poco conocida, al final del artículo

Diagnóstico de laboratorio

El diagnóstico definitivo de infección por dengue, se hace en el laboratorio y depende de la detección de anticuerpos específicos en el suero del paciente, de la detección del antígeno viral o el RNA viral en el suero o tejido o el aislamiento viral. Una muestra sanguínea en la fase aguda debe tomarse, tan pronto sea posible luego del inicio de la enfermedad febril. Una muestra sanguínea en la fase de convalecencia, idealmente debe ser tomada de 2-3 semanas después.

1. Diagnóstico serológico: Puede hacerse por: prueba de inmunocaptura enzimática de la inmunoglobulina M (MAC-ELISA) e inmunoglobulina indirecta G (ELISA). inhibición-hemaglutinación (IH), fijación de complemento (FC), neutralización (NT) y detección de antígeno de proteína no estructural del dengue (NS1 ELISA).
2. Aislamiento viral: Cuatro sistemas de aislamiento viral han sido usados para el virus dengue, inoculación intracerebral en ratones de 1-3 días de edad, cultivos de células de mamíferos (LLC-MK2), inoculación intratorácica de mosquitos adultos y el uso de cultivos de células de mosquito.
3. Identificación Viral: El método de elección para la notificación del virus del dengue es IFA; anticuerpos monoclonales seroespecíficos, producidos en cultivos tisulares o líquido ascítico de ratones e IgG conjugada fluoresceína-isotiocianato.
4. RT-PCR (Reacción de cadena de polimerasa-transcriptasa reversa): Es un método rápido, sensible, simple y reproducible con los adecuados controles. Es usado para detectar el RNA viral en muestras clínicas de humanos, tejido de autopsia y mosquitos. Tiene una sensibilidad similar al aislamiento viral con la ventaja de que problemas en la manipulación, almacenaje y la presencia de anticuerpos no influyen en su resultado. Sin embargo, debe enfatizarse que la PCR no sustituye el aislamiento viral.
5. Inmunohistoquímica: Con los métodos de inmunohistoquímica, es posible detectar el antígeno viral en una gran variedad de tejidos. Estos métodos involucran la conjugación enzimática con fosfatasas y peroxidasas en conjunto con anticuerpos mono y policlonales.

Pruebas rápidas: Las características clínicas del dengue son a menudo poco específicas y por lo tanto requieren la confirmación del laboratorio.

Los métodos exactos pero sofisticados como el aislamiento o la reacción en cadena de polimerasa (RT-PCR) del virus requieren equipo y la infraestructura avanzados. Los análisis serológicos están ampliamente disponibles y pueden proporcionar una alternativa para apoyar el diagnóstico. Las infecciones primarias de DENV tienen típicamente una respuesta más fuerte y más específica de IgM; las infecciones (secundarias) subsecuentes demuestran una respuesta más débil de IgM pero una respuesta fuerte de IgG.

La NS1 es una prueba rápida de reciente introducción en el mercado que posee una alta especificidad para el diagnóstico del dengue (90 al 100%), pero una baja sensibilidad (52 – 62%), indicando que un resultado negativo de esta prueba no descarta la infección por dengue y haciendo necesario una prueba complementaria para la confirmación del dengue.

Pruebas complementarias

1. El hemograma completo con recuento leucocitario y plaquetario.
2. Examen de líquido cefalorraquídeo, siempre y cuando no exista riesgo de sangrado.
3. En casos de shock se debe realizar una gasometría arterial, electrolitos, pruebas de función hepática y renal.
4. Otros exámenes como ultrasonido, rayos X de tórax y la tomografía axial computarizada.

Gráfico: Distribución de casos notificados del dengue, el chikungunya y el zika por año. Región de las Américas. 2010-2022

Ver: Anexos – El Dengue, una enfermedad infecciosa desatendida; y Dengvaxia, la vacuna poco conocida, al final del artículo

Fuente: Datos ingresados en la Plataforma de Información de Salud para Américas (PLISA, PAHO / WHO) por los Ministerios e Institutos de Salud de los países y territorios de la Región. Disponible en: https://www.paho.org/plisa

Dengvaxia® -CYD-TDV: la vacuna tetravalente contra el dengue

Dengvaxia (Dengvaxia® -CYD-TDV) es una vacuna que se utiliza para proteger contra la enfermedad del dengue a personas de entre 6 y 45 años que han padecido una infección previa por el virus del dengue. Recibió una autorización de comercialización válida en toda la Unión Europea el 12 de diciembre de 2018, pero antes se autorizó por primera vez en diciembre de 2015 en México, para ser utilizada en personas de 9 a 45 años que vivan en zonas endémicas. El riesgo de enfermedad grave es mayor en las personas infectadas por segunda vez. Dengvaxia contiene virus atenuados (debilitados) de la fiebre amarilla que han sido modificados para que puedan contener proteínas del virus del dengue. Existen otros cinco candidatos vacunales que están en desarrollo clínico, inclusive uno de ellos en fase III.

Sólo debe administrarse a personas que hayan dado positivo en una prueba de detección que muestre una infección previa con el virus del dengue. La vacuna se administra en tres dosis, con seis meses de intervalo. Se administra mediante inyección subcutánea, preferentemente en la parte superior del brazo. Se dispensa con receta médica y debe utilizarse conforme a las recomendaciones oficiales. Cuando se vacuna a una persona, su sistema inmunitario reconoce al virus de la vacuna como «extraño» y produce anticuerpos contra él. En el futuro, cuando la persona se expone de nuevo a este u otros virus similares, estos anticuerpos, junto con otros componentes del sistema inmunitario, serán capaces de matar a los virus y contribuirán a proteger frente a la enfermedad.

Ver: Anexos – El Dengue, una enfermedad infecciosa desatendida; y Dengvaxia, la vacuna poco conocida, al final del artículo

Fuente: Sanofi Pasteur. DENGVAXIA Full prescibing Information. Disponible en: https://www.fda.gov/ media/124379/download

En Asia y América Latina se llevaron a cabo tres estudios en los que participaron más de 35 000 pacientes pediátricos de entre 2 y 16 años. En los estudios participaron tanto niños que habían sido infectados como niños que no habían sido infectados con el virus del dengue en el pasado. Se les administraron tres inyecciones de Dengvaxia o tres inyecciones de placebo (una vacuna ficticia), con seis meses de intervalo entre cada inyección. Se registraron los casos de enfermedad del dengue durante un año, empezando a partir de las cuatro semanas después de la última inyección.

En total, en los niños de entre 6 y 16 años que habían sufrido anteriormente infección por dengue, se registró alrededor de un 80% menos de casos de enfermedad del dengue en niños vacunados con tres dosis de Dengvaxia en comparación con aquellos que recibieron placebo. Esto significa que la vacuna tuvo una eficacia de casi del 80% en niños que habían padecido dengue en el pasado.

No obstante, entre los niños que no habían padecido una infección previa por dengue, el riesgo de enfermedad grave en caso de infección posterior era mayor en los niños vacunados que en aquellos a los que se administró placebo. Estudios adicionales indican que la vacuna también es eficaz en personas de entre 16 y 45 años. Los datos disponibles no son suficientes para confirmar con qué efectividad funciona la vacuna y si es suficientemente segura en niños menores de 6 años y previamente infectados por el virus del dengue.

Esta vacuna está aprobada por la FDA y en uso en más de 19 países. un aspecto relevante en los resultados de la eficacia de esta vacuna, demostrado en los estudios fase 3, es la protección de 80.3 y 95% en hospitalizaciones y casos graves, respectivamente. El estudio en América Latina informa 17 hospitalizaciones por dengue

virológicamente confirmado después de al menos una dosis en el grupo de vacunados, frente a 43 en el grupo control (eficacia de 80.3, IC95% 64.7-89.5); la relación control contra vacunados es 2:1. En este mismo estudio se registró un caso de dengue grave en el grupo de vacunados y 11 en el grupo control, lo que resulta en eficacia de 95.5% (IC95% 68.8-99.0) contra este tipo de dengue.

En el estudio integrado de seguimiento a largo plazo, los resultados de eficacia para prevenir hospitalizaciones son alentadores, pero también varían con la edad. De esta forma, en niños de nueve o más años la eficacia fue de 80.8% (IC95% 70.1-87.7) frente a 56.1% (IC95% 26.2-74.1) en los menores de nueve años. En el caso de protección contra dengue grave, los resultados fueron de 93.2% (IC95% 77.3-98.0) en el grupo de nueve o más años y no informativos para menores de nueve años [44.5% (IC95% −54.4- 79.7)]. La eficacia contra dengue hemorrágico fue de 92.9% (IC95% 76.1-97.9) para nueve o más años, y no concluyente para los menores de nueve años [66.7% (IC95% −4.7-90.2)].

Para los casos de hospitalizaciones y eventos hemorrágicos en los niños menores de nueve años, el valor inferior de IC95% es negativo, lo que indica una eficacia subóptima. Los datos sobre eficacia para prevenir hospitalizaciones y casos graves en relación con el estado inmune basal a dengue no han sido presentados en las publicaciones. Dado que la eficacia de esta vacuna depende de la inmunidad previa al dengue y varía de acuerdo con los serotipos de DENV circulantes, se espera que la protección contra formas graves y hospitalizaciones también dependa de esta variable; por lo tanto, el beneficio asociado con el análisis global debe ser tomado con cautela, ya que podría presentar variaciones por región, grupos de edad, prevalencia de anticuerpos contra dengue en la población, etc.

La evidencia científica de la eficacia variable de la vacuna CYD-TDV obliga a documentar y analizar rigurosamente las variables que permitan definir cuál es el umbral crítico de cobertura necesario para interrumpir o mitigar significativamente la transmisión de dengue y en cuánto tiempo se esperaría alcanzar este umbral a la luz de una meta de control explícitamente definida. Podemos afirmar que la mayor bondad de la eficacia de la vacuna CYD-TDV es la protección contra infecciones por los DENV 3 y 4, así como la protección contra hospitalizaciones y casos graves en el grupo de edad de mayores de nueve años que han tenido infección previa por dengue, por lo que funciona principalmente como una vacuna de refuerzo.

Conclusiones

La infección por virus dengue requiere un alto índice de sospecha clínica, en caso de concluir que se está frente a un caso sospechoso debe clasificarse y tratarse como un probable dengue. Esto significa inicialmente evaluar la presencia de signos de alarma clínicos, lo cual determina la conducta pertinente y adecuada a dicha clasificación.

El reconocimiento por los gobiernos y su adecuado tratamiento en las políticas como parte de las Enfermedades Infecciosas Desatendidas garantizará la oportuna toma de medidas económicas, políticas y sociales que ayuden a la erradicación de la misma y a la disminución de la incidencia en las conocidas áreas endémicas.

La estructura y gestión de la atención debe tener en cuenta una de las características más importantes de esta infección que es la probabilidad de cambio de la situación del paciente (signos de alarma y agravación) en pocas horas, incluso luego de la defervescencia. El manejo de las situaciones especiales como el embarazo y las comorbilidades debe ser individualizado y adaptado a cada situación clínica. El reconocimiento de los signos de alarma, dengue grave o shock debe ser de manejo habitual del personal de salud para minimizar la morbilidad y letalidad prevenible por esta entidad.

El desarrollo de la vacuna CYD-TDV por la empresa Sanofi-Pasteur significa un gran esfuerzo y un ejemplo de investigación básica, epidemiológica y clínica de calidad. Los resultados son alentadores respecto de las primeras evidencias acerca de inducir inmunidad protectora contra dengue, que es una enfermedad compleja dada su fisiopatogenia, las repercusiones clínicas y su dinámica de transmisión. 

Anexos – El Dengue, una enfermedad infecciosa desatendida; y Dengvaxia, la vacuna poco conocida.pdf

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