Coinfección de COVID-19 y Clostridium Perfringens: hemólisis multifactorial con desenlace fatal

Incluido en la revista Ocronos. Vol. VI. Nº 1–Enero 2023. Pág. Inicial: Vol. VI; nº 1: 146-2

Autor principal (primer firmante): García Zurita, Marta

Fecha recepción: 10 de enero, 2023

Fecha aceptación: 15 de enero, 2023

Ref.: Ocronos. 2023;6(1): 146-2

García Zurita, M 1; Sánchez Llópez, P1; Rizo Guerrero, A1.

1 Servicio de Urgencias. Hospital Manises.

Resumen

Se presenta el caso de una mujer de 86 años con déficit de factor V de Leiden que presenta deterioro del estado general y fiebre en contexto de infección por SARS-CoV-2 con parada cardiorrespiratoria a su llegada a urgencias, objetivando en el estudio urgente de imagen trastornos difusos de la perfusión en parénquima hepatorrenal que pueden estar en relación con el contexto clínico de la paciente, y la coinfección con Clostridium Perfringens, patógeno obtenido a las 48 h en los cultivos.

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La coinfección de SARS-CoV-2 y Clostridium se asocia a un aumento del estado de hipercoagulabilidad que puede predisponer a eventos trombóticos, al desarrollo de una CID y a la aparición de sepsis, conduciendo a un desenlace fatal en la evolución de estos pacientes como es el caso de nuestra paciente.

Palabras clave: SARS-COV-2, Clostridium, Hemolysis, Thrombosis

A propósito de un caso

Mujer de 86 años, sin alergias medicamentosas conocidas, que presenta como antecedentes personales de interés, HTA en tratamiento con nebivolol 5 mg una vez al día, osteoporosis en tratamiento con ideos, anemia crónica en tratamiento con suplementos de hierro oral y déficit del Factor V de Leiden con episodio aislado de oclusión transitoria de la arteria retiniana hace más de 5 años, en tratamiento con ácido acetilsalicílico 100 mg desde entonces.

La paciente acude a su centro de salud por la mañana por cuadro de tos productiva y dolor costal derecho, acompañado de sensación distérmica no termometrada, rinorrea clara y mialgias de 48 horas de evolución. Destacar que la hija, conviviente, inicia un cuadro catarral la semana previa y que la pauta de vacunación de la paciente para SARS-COV-2 se considera completa en el momento de la atención, con 2 dosis de Pfizer, siendo la última dosis hacía más de 6 meses.

En consulta, saturación de oxigeno (satO2) 98% sin trabajo respiratorio y con auscultación pulmonar sin ruidos patológicos sobreañadidos. Se realiza PDIA con Ag para SARS-COV-2 con resultado positivo y se remite al domicilio con tratamiento sintomático con acetilcisteína 600 mg una vez al día y paracetamol 1 g pautado cada 8 horas. Horas después, contacta de nuevo la hija con Atención Primaria mediante consulta telefónica, por disnea, acompañada de postración y debilidad marcada, con imposibilidad para la bipedestación y fiebre de 40º, y se remite entonces a la paciente a Urgencias Hospitalarias.

A su llegada al hospital, se encuentra taquicárdica pero estable hemodinámicamente con PA 133/56 mmHg, febril con 38.9º C y desaturación de oxígeno del 91%, con taquipnea al habla, tendencia a la somnolencia y mal aspecto general. La auscultación cardiopulmonar es normal, sin soplos ni ruidos respiratorios patológicos y en la exploración abdominal no hay signos de defensa ni palpación de masas.

Se extrae muestra sanguínea para hemocultivos, gasometría arterial, objetivando una alcalosis respiratoria secundaria a una acidosis metabólica con lactacidemia de 47 mg/dl y bicarbonato de 13.90 mmol/L, y además se extrae bioquímica, hemograma y hemostasia, destacando hemólisis de las 3 muestras.

Se inicia a su llegada tratamiento con dexametasona 8 mg vía endovenosa (ev), paracetamol 1 gramo vía endovenosa (ev), fluidoterapia con suero fisiológico y antibioterapia empírica con levofloxacino 500 mg ev y se coloca VMK con FiO2 a 50% con 15 L/MIN.

La radiografía de tórax a su llegada muestra un patrón de redistribución broncovascular sin objetivar claras consolidaciones alveolares ni derrame pleural. *(ver Imagen 1).

Media hora después de su llegada, presenta disminución del nivel de conciencia, se objetiva hipotensión y posterior PCR, iniciando maniobras de reanimación e intubación endotraqueal. Se administra adrenalina 1 mg intravenosa y amiodarona 300 mg intravenosa con posterior recuperación de circulación espontánea, objetivando un BCRDHH de novo a 30-35 latidos por minuto (lpm) en electrocardiograma (ECG) de control en el contexto de postPCR, por lo que se administra atropina 1mg intravenosa y se inicia 1000 mL de bicarbonato 1/6M ante acidosis metabólica.

Se prepara a la paciente para traslado para realización de angio-TAC, presentando nuevo episodio de parada cardiorrespiratoria (PCR) con recuperación de CE a los pocos minutos tras administración de 2 adrenalinas 1 mg intravenosa Se decide entonces por antecedente de Factor V Leiden, COVID + e inestabilidad hemodinámica realizar fibrinolisis intravenosa.

En el TAC se describe no haber evidencia de defectos de repleción en arterias pulmonares que sugieran tromboembolismo pulmonar ni signos de sobrecarga derecha, derrame pericárdico ni pleural, objetivando fractura de 2º, 3º y 4º arcos costales anteriores izquierdos y derechos con importante neumotórax y enfisema en pared torácica fundamentalmente anterosuperior izquierda, sin desplazamiento mediastínico ni colapso pulmonar, que relacionan con maniobras de reanimación cardiopulmonar (RCP). En parénquima pulmonar no hay consolidaciones ni áreas en vidrio deslustrado que sugieran afectación por COVID.

Destaca la presencia de una marcada heterogeneidad del parénquima hepático por alteración de la perfusión con áreas de marcada hipoperfusión en cuña, la de mayor tamaño en segmentos posterosuperiores de LD que asocia abundante aire en su interior que podría ser secundario a infarto o bien a abscesificación del parénquima. *(ver Imagen 2). También hay edema periportal y aire en porta en LI. *(ver Imagen 3).

Ambos riñones están globulosos y presentan un nefrograma estriado con áreas en cuña de hipoperfusión y alguna pequeña burbuja de aire en venas renales intraparenquimatosas en RI que se extienden a vena renal y cava inferior. *(ver Imagen 4). Asocia además trombosis de vena esplénica y probable infarto esplénico. *(ver Imagen 5). Los hallazgos, por tanto, sugieren trastornos difusos de la perfusión tanto en parénquima renal como hepático y pueden estar en relación con el contexto clínico de la paciente (COVID+), y la coinfección con Clostridium Perfringens como luego se expondrá, y aunque menos probable, también puede ser secundario a hipoperfusión por parada cardiorrespiratoria.

Tras dichos hallazgos y ante inestabilidad hemodinámica, se traslada a UCI donde se coloca pleurecath urgente y se monitoriza, con cifras tensionales indetectables.

A su llegada a UCI destaca acidosis metabólica grave con pH 6.85, pCO2 40 mmHg, pO2 (fiO2 1) 400 mmHg, Lac >20 mmol/L y hemoglobina (Hb) 4.8 g/dL, y presenta hematuria franca en sondaje vesical y débito hemático en drenaje torácico, en relación probable con hemotórax por fracturas múltiples costales tras RCP, fibrinolisis y hemólisis intravascular secundaria a coinfección por COVID-19 y Clostridium Perfringens y déficit de Factor V de Leiden de base, como luego se explicará.

En esta situación, la paciente presenta muy mal aspecto, con cianosis facial y pupilas arreactivas, objetivando bradicardia progresiva y finalmente sufre exitus en menos de 4 horas desde su llegada a Urgencias Hospitalarias.

A los pocos días, en 2 muestras de hemocultivos extraídos previamente durante su atención en urgencias, se aíslan en frasco anaerobio, bacilos Gram positivos, creciendo un Clostridium perfringens.

El nuevo coronavirus SARS-CoV-2 fue identificado como el agente causal de una serie de enfermedades respiratorias atípicas en la provincia de Hubei de Wuhan, China, en diciembre de 2019. La enfermedad SARS-CoV-2, denominada COVID-19, fue declarada oficialmente una pandemia por la Organización Mundial de la Salud el 11 de marzo de 2020. La infección por COVID-19 produce diversos síntomas y morbilidad según la genética individual, el origen étnico, la edad y la ubicación geográfica. En los casos graves, la fisiopatología de la COVID-19 incluye destrucción de células epiteliales pulmonares, trombosis, hipercoagulación y fuga vascular que conduce a sepsis.[1]

En las diferentes series de casos e informes epidemiológicos publicados desde la aparición del SARS-CoV-2 se han destacado comorbilidades como factores de riesgo asociados a gravedad sobre todo en pacientes ingresados en las Unidades de Cuidados Intensivos. Destacan como las más prevalentes la hipertensión arterial, la diabetes mellitus, las enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares, la enfermedad renal crónica y el cáncer, contribuyendo todas ellas a un aumento de complicaciones y de mortalidad hospitalaria.

Esta población tiene una regulación positiva del receptor de la enzima convertidora de angiotensina-2 (ACE2), que es explotada por COVID-19 como ruta de entrada e infección. Las proteínas de la envoltura viral se unen a los receptores ACE2 y los degradan, impidiendo así la función normal de ACE2. La infección por COVID-19 provoca desequilibrios en ACE2 e induce una respuesta inmune inflamatoria, conocida como tormenta de citoquinas, las cuales amplifican las comorbilidades dentro del huésped [2].

El Factor V Leiden es una mutación del Factor V de la coagulación. La inactivación y degradación del Factor V mediante la Proteína C activa consiste en la unión con una arginina de superficie. En el Factor V Leiden se sustituye una arginina por una glutamina de superficie, provocando así falta de reconocimiento por parte de la proteína C activa y por tanto originando resistencia a la actividad anticoagulante de la Proteína C activa.

A su vez, el Factor V nativo actúa como cofactor de Proteína C activa en la inhibición del factor VIIIa. Esta función requiere del corte del Factor V por la Proteína C activa a nivel de la arginina 50. El Factor V Leiden actúa como cofactor deficiente, favoreciendo la producción del FXa, aumentando así la concentración de trombina y ocasionando un estado de hipercoagulabilidad.

El factor V Leiden da como resultado un estado de hipercoagulabilidad tanto aumentando la coagulación como disminuyendo la anticoagulación. [3] La trombosis venosa profunda y la embolia pulmonar son las manifestaciones más comunes, pero también se presentan trombosis en lugares inusuales.

La expresión clínica del Factor V Leiden está influenciada por el número de alelos del Factor V Leiden, los trastornos trombofílicos genéticos y adquiridos coexistentes, como puede ser la infección concomitante por SARS-CoV-2.

La actividad del factor V está significativamente elevada en COVID-19 tal y cómo se ha visto en algunos estudios que se recogen en la literatura, apreciándose una fuerte asociación entre el COVID-19 y cualquier otro parámetro estudiado hasta el momento, incluidos el factor VIII, el fibrinógeno y el dímero D. Se ha visto que dicha asociación lleva a la aparición de complicaciones tromboembólicas y a la progresión hacia la CID y la mortalidad, por lo que la presencia del Factor V Leiden es un factor potenciador sobreañadido en el caso de nuestra paciente que contribuye a un empeoramiento del estado de hipercoagulabilidad [4].

La infección por COVID-19 se asocia con trombosis tanto venosas como arteriales [5].

Varios estudios observacionales sugieren que una proporción significativa de trombosis en pacientes con COVID-19 ocurre en vasos no enfermos o levemente enfermos y que la coagulopatía inducida por COVID podría ser la consecuencia de una interacción compleja entre la inflamación sistémica, la trombosis y la disfunción endotelial, siendo combinación de estos factores, la base del estado procoagulante observado durante la infección por SARS-CoV-2.

La hipercoagulabilidad inducida por COVID-19 (y posiblemente también el daño endotelial) puede ocurrir en varios territorios vasculares, independientemente de la afectación respiratoria y su gravedad. Este fenómeno hace mantener un alto índice de sospecha de trombosis en pacientes diagnosticados de infección por SARS-CoV-2 que manifiesten síntomas gastrointestinales. Aunque la embolia pulmonar y la trombosis venosa profunda son las complicaciones más descritas, algunos investigadores también informaron de complicaciones trombóticas en el territorio esplácnico arterial y venoso.

Diferentes series de casos sugieren que la manifestación trombótica también puede desarrollarse en sitios inusuales, como la vena porta y mesentérica, hecho que se objetivó en nuestra paciente. La vena porta representa el sitio más afectado de trombosis, a veces aislada y en otros casos asociada a trombosis de venas mesentéricas.

Las consecuencias clínicas de la trombosis, así como el tratamiento, son heterogéneas. La mayoría no desarrollan signos de isquemia gastrointestinal por lo que pueden ser manejados eficazmente con terapia conservadora (heparina, warfarina…). En casos más severos, los pacientes pueden precisar una intervención quirúrgica urgente ya que puede llegar a desarrollarse una isquemia gastrointestinal. En estos últimos casos los pacientes tienen peor evolución, con hospitalización prolongada o muerte. Un adecuado estudio diagnóstico podría permitir obtener un diagnóstico precoz y, en consecuencia, mejorar la evolución clínica de estos pacientes.

Varios grupos han emitido recomendaciones con respecto a la prevención y el manejo de la trombosis entre los pacientes con COVID-19.

A su vez, la trombosis esplácnica no parece tener una predilección específica por sexo o edad. Los síntomas inespecíficos como el dolor abdominal y el vómito son las modalidades de presentación más comunes, pero algunos pacientes experimentan complicaciones gastrointestinales graves. Dicha localización se ha visto relacionada con una amplia variedad de factores precipitantes que incluyen enfermedades como cirrosis hepática descompensada, neoplasias malignas, pancreatitis, lupus eritematoso sistémico y otros estados de hipercoagulabilidad, como la coinfección con COVID 19 tal y como se presentó en nuestra paciente.

Por otra parte, la infección por SARS-CoV-2, parece relacionarse también con una respuesta inflamatoria precoz, más que sólo con las propiedades virulentas específicas del germen. Se describe en muchos artículos que la activación excesiva del sistema inmune innato causa una tormenta de citocinas que ocasiona daño en el sistema microvascular y activa el sistema de coagulación. De este modo, se ha descrito cómo los pacientes con infección grave por SARS-CoV-2 presentan una respuesta inflamatoria excesiva, con linfopenia, niveles altos de ferritina, de DD, y de los receptores de IL-2 (IL- 2R), IL-6 y TNF-α. *(ver Figura 1).

Por otra parte, la necesidad de un aislamiento y manejo estricto de los pacientes con COVID-19, el aumento de carga de trabajo del personal hospitalario y el uso excesivo de antibióticos de amplio espectro usados empíricamente durante la pandemia, ha contribuido al aumento de las infecciones asociadas. La aparición de Clostridioides en pacientes con COVID-19 ha generado preocupaciones sobre un posible aumento en la incidencia de esta infección a nivel nosocomial, particularmente en pacientes frágiles.

Los ancianos y los pacientes inmunocomprometidos representan las principales poblaciones diana en riesgo de Clostridium. El Clostridioides es un patógeno multirresistente reconocido como la principal causa de diarrea asociada a antibióticos en entornos sanitarios siendo una de las infecciones nosocomiales más importantes a nivel mundial, con síntomas que van desde diarrea leve y malestar abdominal hasta colitis más severa, megacolon tóxico y muerte.

 La edad, la duración de la hospitalización, algunas comorbilidades (enfermedad cardiovascular, enfermedad renal crónica y enfermedad del sistema nervioso), la aparición de síntomas abdominales durante la hospitalización y la terapia con antibióticos, son factores de riesgo. El tratamiento con antibióticos ha representado la diferencia más destacada entre los pacientes del período prepandémico y aquellos con COVID-19. Las medidas estrictas de prevención y control de infecciones para prevenir la transmisión de COVID-19 relacionada con la atención sanitaria, podrían tener un efecto positivo en la transmisión de otras infecciones asociadas con la atención médica, lo cual podría explicar la disminución general en la incidencia de Clostridium observada en algunos hospitales.

El mayor refuerzo de todas las medidas y la implementación de restricciones más estrictas a visitantes y la supresión de consultas y procedimientos quirúrgicos en los hospitales, se ha visto que ha limitado no sólo la circulación de Clostridium dentro de los hospitales, sino también la introducción del mismo desde la comunidad a los hospitales.

Una proporción considerable de pacientes con COVID-19 experimentaron síntomas gastrointestinales en el curso de la infección, la interpretación engañosa de estos síntomas podría resultar en un subregistro y un infradiagnóstico de infección por Clostridium. El infradiagnóstico del clostridium ha sido reconocido como un problema importante incluso en prepandemia. Las consecuencias de la acción directa del SARS- CoV-2 en el huésped (como daño intestinal, alteración de la microbiota intestinal y alteración de la respuesta inmune) afectan al desarrollo a corto y largo plazo de Clostridium en pacientes con COVID-19, provocando nuevas preocupaciones.

El género Clostridium contiene varias especies, de las cuales destacan Clostridium tetani, Clostridium botulinum, Clostridium difficile y Clostridium perfringens…. Son bacterias grampositivas, formadoras de esporas, y pueden formar una gran cantidad de toxinas causando numerosas infecciones de diversos grados de gravedad. Crecen principalmente de forma anaeróbica, pero algunas especies, como C. perfringens, son tolerantes al oxígeno. Clostridium es un bacilo anaeróbico grampositivo que se encuentra comúnmente en nuestro entorno natural, así como en la microflora intestinal y vaginal humana. La bacteria puede causar infecciones de la piel y los tejidos blandos, pero también intoxicaciones alimentarias e infecciones abdominales del intestino, hígado o vías biliares, así como formación de abscesos hepáticos, colecistitis gangrenosa y diverticulitis.

Su capacidad de formación de gases puede causar infecciones tanto superficiales como profundas. Todas las cepas producen aflatoxina, que hidroliza los fosfolípidos en las membranas celulares. Las toxinas producidas también contribuyen al desarrollo de la coagulación intravascular diseminada (CID), aumento de la permeabilidad vascular y agregación plaquetaria. La bacteriemia, aunque poco común, es potencialmente letal debido a la alteración de los glóbulos rojos que conduce a hemólisis y shock séptico en los que la mortalidad es muy alta (ver figura). La inmunosupresión, la malignidad (especialmente tumores gastrointestinales y genitourinarios) y la diabetes son los factores de riesgo más comunes para desarrollar bacteriemia inducida por Clostridium.

En caso de signos de infección con hemólisis concomitante, se debe sospechar bacteriemia por clostridium e iniciar tratamiento antibiótico lo antes posible. La identificación de septicemia por bacilos grampositivos, la presencia de absceso hepático formador de gas y hemólisis intravascular masiva (anemia, reticulocitosis, lactato deshidrogenasa elevada, hiperbilirrubinemia desproporcionada con colédoco relativamente normal) debe hacer sospechar infección por Clostridium. Esta afección generalmente se asocia con malignidad e inmunosupresión y debe tratarse de forma rápida y eficaz con un enfoque de equipo multidisciplinario. [6] El absceso esplénico es una presentación muy poco común, y el 10% de los abscesos esplénicos ocurren en el sitio de un infarto esplénico. Un infarto esplénico relacionado con COVID-19 crea las condiciones y el escenario ideales para

que el Clostridium pueda generar la formación de un absceso, tal y como se presentó en el caso de nuestra paciente.

Las cepas de Clostridium son generalmente sensibles a una variedad de antibióticos, como penicilinas, cefalosporinas, carbapenémicos, clindamicina, metronidazol y vancomicina. La bencilpenicilina ha sido catalogada como la primera opción. Sin embargo, hay datos experimentales que indican que la clindamicina y el metronidazol, entre otros, pueden reducir la actividad de la aflatoxina más rápidamente.

[7] [8] También hubo un aumento significativo en la supervivencia de los pacientes que se sometieron a cirugía para extirpar o drenar de foco de infección; el desbridamiento quirúrgico de todo el tejido gangrenoso involucrado, se cree que es crucial para prevenir la producción de toxinas. Por otra parte, la oxigenoterapia hiperbárica se ha utilizado en infecciones por C. perfringens y se cree que reduce tanto el crecimiento bacteriano como la actividad de la toxina.

En resumen, la septicemia por Clostridium es una enfermedad rara pero potencialmente mortal que requiere un reconocimiento oportuno para iniciar una terapia temprana y específica para prevenir la mortalidad. El resultado suele ser fatal a menos que el tratamiento se inicie temprano.

La sepsis es una complicación sistémica grave de las enfermedades infecciosas, sobre todo bacterianas, y se caracteriza por un estado procoagulante, proinflamatorio y antifibrinolítico, que incluye múltiples estirpes celulares con potencial inflamatorio que producen daño endotelial. Entre ellas se incluyen monocitos, macrófagos, neutrófilos y el propio endotelio vascular, que actúan liberando diversas citocinas, como las interleucinas 1 (IL-1) y 6 (IL-6), el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) y otros mediadores inflamatorios. La IL-6 tiene capacidad para activar la vía extrínseca de la coagulación, que conduce a la generación de trombina y fibrina, que se deposita en la microcirculación. Cuando estos mecanismos se activan de forma indiscriminada, se origina el cuadro conocido como CID, que se caracteriza por la presencia de trombocitopenia, consumo de los factores de la coagulación y niveles elevados de productos de degradación de la fibrina, como el DD.

Otro de los posibles factores implicados en la coagulopatía asociada a COVID-19 es la hipoxia, característica de los casos de neumonía grave. Durante la respuesta celular a la hipoxia se activan factores transcripcionales tales como el complejo activador de proteína-1 (AP-1), factor de crecimiento de respuesta temprana-1 (Egr-1), NF-B y factores inducidos por hipoxia (HIF). El más estudiado es el HIF-1 que, bajo condiciones de hipoxia, es responsable de la activación de una serie de proteínas implicadas en el mantenimiento de la homeostasis vascular (factor de crecimiento del endotelio vascular [VEGF] y eritropoyetina [EPO]), favorecedoras de un estado procoagulante tal y como se ha estudiado en pacientes con cáncer. En resumen, la infección grave por COVID-19 se asocia a anomalías de la coagulación que recuerdan a la CID clásica, pero con características propias, que probablemente la hacen relevante dada la alta incidencia de complicaciones tromboembólicas observadas en pacientes graves.

En el caso de nuestra paciente se aprecia una hemólisis de las muestras sanguíneas extraídas, como expresión del estado de hipercoagulabilidad que hemos ido describiendo por los distintos factores mencionados: la hipoxia, la sepsis, la coinfección de Clostridium y SARS-CoV-2 y el déficit de factor V Leiden que presentaba la paciente.

Conclusión

Es importante sospechar e identificar la posible coinfección de SARS-COV-2con otros patógenos atípicos como es el caso del Clostridium. Estas coinfecciones se han asociado a un aumento del estado de hipercoagulabilidad que puede predisponer a eventos trombóticos en sitios inusuales como la vena porta, al desarrollo de una CID y hemólisis intravascular diseminada y a la aparición de sepsis, conduciendo a un desenlace fatal en la evolución de estos pacientes. En el entorno de las unidades de cuidados intensivos, se informan complicaciones trombóticas relacionadas con COVID-19

en una media de 30% de los pacientes. [9]. Los médicos deben ser conscientes de esta manifestación inusual de COVID-19 para que se puedan realizar intervenciones rápidas y apropiadas si se sospecha o se confirma esta patología [10].

El diagnóstico y el tratamiento de la enfermedad trombótica en pacientes con SARS-CoV-2 debería seguir las recomendaciones propuestas por las sociedades científicas [11]. El objetivo del tratamiento de la trombosis aguda es recanalizar los vasos obstruidos, con el objetivo de evitar complicaciones en los órganos afectados. Las estrategias actuales de anticoagulación en estos pacientes están fuertemente influidas por protocolos institucionales empíricos, informes de observación y series de casos.

Imagen 1. Rx Tórax

Imagen 2. Heterogeneidad del parénquima hepático por alteración de la perfusión, con aire en su interior que podría ser secundario a infarto o a abscesificación del parénquima.

Imagen 3. Edema periportal y aire en porta en LI.

Imagen 4. Nefrograma estriado en ambos riñones con áreas en cuña de hipoperfusión.

Imagen 5. Trombosis de vena esplénica.

Figura 1. Patogénesis

Anexos – Coinfección de COVID-19 y Clostridium Perfringens. Hemólisis multifactorial con desenlace fatal.pdf

Bibliografía

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