Cirrosis biliar primaria: una patología infrecuente, un reporte de caso y revisión de la bibliografía

Incluido en la revista Ocronos. Vol. VI. Nº 12–Diciembre 2023. Pág. Inicial: Vol. VI; nº 12: 370.2

Autor principal (primer firmante): Maximiliano Escamilla Zuñiga

Fecha recepción: 11/12/2023

Fecha aceptación: 23/12/2023

Ref.: Ocronos. 2023;6(12): 370.2

Autores: Escamilla-Zuñiga M. Rivera-Sahagun M,

Membership:

General Surgery Service, Regional General Hospital 58 IMSS

Publica TFG cuadrado 1200 x 1200

Department of Nutrition and Medicine, University of Guanajuato

Resumen

Se presenta reporte de un paciente masculino de 51 años de edad, el cual acude al servicio de urgencias de nuestra unidad al presentar dolor abdominal transfictivo de predominio en hipocondrio derecho, asociado a fiebre así como a tinte ictérico en escleras, con datos de SIRS, por lo que se pasa a una colecistectomía de urgencia, en la cual no se puede identificar vesícula biliar, con cavidad hipertérmica, no se encuentra patología estructural por lo que se toma biopsia hepática a cielo abierto y se da por terminado evento quirúrgico.

En su evolución postquirúrgica se evidencia elevación de las bilirrubinas, por lo que se decide realizar CPRE, en la cual se le realiza esfinterotomía amplia, pero con imposibilidad de canular la vía biliar, por lo que se da por terminada, paciente posterior a CPRE con disminución de las bilirrubinas, ausencia de fiebre y mejoría del dolor, se recaba estudio histopatológico con reporte de: fibrosis en puente con alteración lobulillar (2 puntos), perdida de conductos biliares en menos de 1/3 de los tractos portales, colestasis crónica con depósitos en hepatocitos peri portales en menos de 1/3 de los tractos portales

Palabras clave: Cirrosis biliar primaria, Enfermedades Hepáticas, Colangitis

Introducción

Se presenta caso de masculino de 51 años de edad el cual cuenta con los siguientes antecedentes:

Antecedentes heredofamiliares: madre con diabetes mellitus tipo II con complicaciones microvasculares, resto interrogado y negado.

Antecedentes personales patológicos: Inmunizaciones en el último año negadas, niega vacuna COVID, Tabaquismo desde los 17 años fumando de 10-12 cigarros diarios índice tabáquico de 20.1, Alcoholismo el cual comienza a los 18 años, consumo esporádico, refiere promedio de 5 bebidas estándar (70 g de alcohol), toxicomanías negadas.

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Herbolaria: interrogado y negado

Paciente el cual acude al servicio de urgencias de nuestra unidad al presentar dolor abdominal transfictivo de predominio en hipocondrio derecho, asociado a fiebre, así como a tinte ictérico en escleras, con datos de SIRS, por lo que se pasa a una colecistectomía de urgencia, en la cual no se puede identificar vesícula biliar, con cavidad hipertérmica, no se encuentra patología estructural por lo que se toma biopsia hepática a cielo abierto y se da por terminado evento quirúrgico. en su evolución postquirúrgica con elevación de las bilirrubinas, por lo que se decide realizar CPRE, en la cual se le realiza esfinterotomía amplia, pero con imposibilidad de canular la vía biliar, por lo que se da por terminada, paciente posterior a CPRE con disminución de las bilirrubinas, ausencia de fiebre y mejoría del dolor, se recaba estudio histopatológico con reporte de: fibrosis en puente con alteración lobulillar (2 puntos), pérdida de conductos biliares en menos de 1/3 de los tractos portales, colestasis crónica con depósitos en hepatocitos peri portales en menos de 1/3 de los tractos portales, por lo que se decide su alta de hospitalización para continuar con seguimiento por la consulta, a 6 meses del incidente paciente con adecuada evolución y apego al tratamiento, sin nuevos casos confirmados de colangitis.

La cirrosis biliar primaria es una hepatopatía crónica idiopática, progresiva y de carácter autoinmune, caracterizada por la aparición de síndrome ictérico con anticuerpos positivos y patrón colestásico, evidenciado en las pruebas de funcionamiento hepático (1)(2).

Múltiples artículos de revisión y guías de práctica clínica (como la del Colegio Americano de Gastroenterología) señalan la inadecuada denominación del término “cirrosis”, ya que no todos los pacientes llegan a este estadio final de la enfermedad. Por ende, dicha terminología ha sido reemplazada por el término de “colangitis” biliar primaria (CBP) (3). 

La CBP es más frecuente en mujeres que en hombres, con una razón de 10:1 y con tasa de afección 1:1,000 mujeres de 45 años (4), con grupo-edad de 50-60 años (3). La edad media de presentación es durante la quinta década de la vida; volviéndose infrecuente durante la adolescencia.

La incidencia global es de 1-2 por cada 100,000 individuos al año, con una prevalencia estimada de 0.3-5.8 y 1.9-40.2 por cada 100,000, respectivamente (2)(4). Esta entidad clínica es mucho más prevalente en países como Estados Unidos de América y Europa, con cerca de 400 casos por millón y 200-500 individuos por millón, respectivamente, probablemente por una asociación genética más que por una cuestión medioambiental (1). 

Si bien la etiología de la CBP es idiopática, se señala que el desarrollo de su fisiopatología ocurre tras la presentación de factor intrínseco y/o extrínseco autoinmune detonante, que despierta una respuesta inmunológica mediada por linfocitos autorreactivos frente a los colangiocitos de la vía biliar.

Este factor precipitante puede ser tanto de carácter infeccioso, alergénico, medioambiental, sociodemográfico o genético (3). 

Se ha descrito una relación estrecha entre la CBP y ciertas toxinas y agentes infecciosos; sobre todo del tracto urinario, en donde se observa mayor incidencia tras la presentación de Escherichia coli, como patógeno probablemente involucrado en mecanismos inmunopatológicos de mimetismo molecular con antígenos de superficie (5).

Si bien, a pesar de encontrarse ampliamente descrito en múltiples bibliografías, este uropatógeno gramnegativo no es el único relacionado con el desarrollo de la CBP, pues también se ha descrito una asociación directa con microorganismos como L. delbrueckii, N. aromaticivorans, T. gondii, al género Mycobacterium (gordonae) y a algunos otros retrovirus (1)(6). 

Se estipula que la presencia de antígenos, como el HLA-DR7 y DR8 aumentan la tasa de incidencia, y que la aparición del HLA-DR11 y DR 13 fungen como antígenos protectores de la progresión crónica de esta hepatopatía en cuestión. Algunas otras moléculas se han visto relacionadas con su aparición, como algunos polimorfismos del antígeno citotóxico de linfocitos T, así como al receptor de la vitamina A y al HLA 11 y 12, en ciertas regiones del promotor (1).

Otras fuentes involucran al loci del gen que codifica la familiar de la citocina Interleucina 12 (IL-12) como molécula ligada al desarrollo de la fisiopatología (6).

Por ende, la CBP puede o no relacionarse con otras enfermedades autoinmunes, como la tiroiditis de Hashimoto (o tiroidopatías hasta en el 25% de los casos), el Síndrome de Sjögren, la esclerosis múltiple, anemia hemolítica autoinmune, síndrome de Raynaud y enfermedad celíaca (2)(5)(7). Otras fuentes encuentran una asociación genética entre ciertos locus del MHC; específicamente los del MHC clase II DR8, DQA1*0102, DQ/β*0402, así como del MHC clase III (c4B2) (3), los cuales aumentan la susceptibilidad de desarrollar CBP. 

Diversos factores medioambientales han ganado peso en el desarrollo de la enfermedad. Se ha encontrado una relación entre la exposición de solventes de pintura, diésel u otros hidrocarburos, como la gasolina (2), así como esmaltes de uñas, tabaquismo, productos para el secado de cabello, entre otros (6). 

Las dianas de anticuerpos pertenecen a los complejos de la 2-oxo-ácido deshidrogenasa y al complejo 2-oxo-glutárgico de ácido deshidrogenasa; complejos enzimáticos involucrados en la descarboxilación de los cetoácidos, localizados en la membrana mitocondrial interna de los colangiocitos.

Se estima que la pérdida de la tolerancia inmunitaria frente a este complejo E2 (como el del piruvato deshidrogenasa) induce la degeneración de este antígeno, con la subsecuente detonación de una respuesta inmunológica inflamatoria tras el reconocimiento del epítopo; que finalmente induce una lesión de colangiocitos y la subsecuente fibrosis adyacente (1)(4)(6). Esta respuesta inmune es mediada por la IL-1 y por las vías de señalización intracelular del JAK-STAT, inducidos por la activación de la adenilatociclasa.

En respuesta a este mecanismo, disminuye la expresión del complejo E2; vital para el intercambio de Cl-HCO3, la cual ofrece protección frente a la invasión de los monómeros de los ácidos biliares hidrofóbicos y permite la formación de una “capa protectora” de su membrana (6). Tras la pérdida de este mecanismo protector, se producen especies reactivas de oxígeno (EROS), los cuales inducen la peroxidación de las membranas lipídicas de los colangiocitos, y a larga, su apoptosis y fibrosis subsecuente (2).

La activación de la vía JAK-STAT trasloca al FN-KB hacia el núcleo, el cual se une a regiones específicas de promotor, induciendo la transcripción de citocinas proinflamatorias, como en TNF-a, el INF-y, la IL-4, IL-12 e IL-23, la cuales permiten la activación no sólo de LTh1 y Th17, sino también de LT autorreactivos productores de anticuerpos tipo AMA (6); trascendentales para la inducción de la apoptosis tras el acoplamiento de la molécula Fas con su ligando Fas-L, la la cual no sólo activa la apoptosis por medio de la vía de los receptores de la muerte sino también permite la liberación de granzimas y perforinas de los LTCD8, las cuales crean poros en la membrana de los colangiocitos, perforándola (2).  

La presentación de la CBP es incipiente, pues sigue una tríada clínica que si bien, es característica de la patología en cuestión, no siempre sigue el mismo patrón clínico. Esta tríada está compuesta por patrón colestásico (con elevación de bilirrubinas totales a expensas de la directa), elevación de los títulos de anticuerpos mitocondriales y colangitis no supurativa en la biopsia hepática (1)(5), con un patrón histopatológico característico de una colangitis de tipo no supurativa, con fibrosis y destrucción de los conductos biliares interlobulares (1).

De hecho, la aparición sindromática es tan variable, que existen 3 formas de presentación (4): 

  1. Clásica o típica (presente hasta en el 80-90%): en la que, tras un curso clínico progresivo de 15-20 años, aparece la CBP. 
  2. El Síndrome de Overlap (presente en el 10-15%): caracterizado por CPB junto con Hepatitis Autoinmune, de evolución más tórpida y rápida, con insuficiencia hepatocelular. 
  3. Forma ductopénica (en menos del 5%): con destrucción acelerada de los conductos, con cirrosis instaurada en menos de 5 años de evolución. 

La presentación clínica es variable pero generalmente la sintomatología mayormente referida por el paciente es la astenia y adinamia (20-80%), con prurito (20-75%, con afección hasta de ⅔ de los involucrados; descrito de tipo intermitente y generalmente nocturno, con afección predominantemente palmo-plantar); estas dos, presentes hasta en el 50% de los casos (2), así como dolor en hipocondrio derecho (1)(4). De hecho, en algunos pacientes, el desarrollo de la hepatopatía es silente y las manifestaciones clínicas no son evidentes sino hasta los estadios avanzados.

Otros síntomas referidos son la ictericia (10-60%), la aparición de xantomas (15-50%) y/o xantelasma, el desarrollo de osteoporosis (30-35%) y otros trastornos metabólicos, como la dislipidemia (hasta en más del 75% de los individuos involucrados) (1)(4) y osteopenia/osteoporosis (3). Se ha reportado también, síndrome de piernas inquietas, somnolencia, depresión, ansiedad, deterioro cognitivo (2) y trastornos del sueño (6). Evidentemente, en etapas tardías, el espectro clínico de la cirrosis hepática se hace manifiesta, con aparición, primeramente, de ascitis (60%), de hepatomegalia, de hipertensión portal, de sangrado de tubo digestivo de tipo variceal (30%) y de encefalopatía hepática (en el 10%) (4).

De hecho, el Colegio Americano de Gastroenterología estima que mientras el 17.4% de los pacientes permanecen asintomáticos tras 10 años de progresión, hasta el 30% de los individuos afectados desarrollan una forma clínica agresiva y súbita, caracterizada por insuficiencia hepática aguda/temprana, con necesidad de trasplante hepático (3).

La sospecha diagnóstica debe realizarse ante todo paciente con colestasis crónica que tengan cuadro clínico caracterizado por ictericia, astenia y prurito. Las alteraciones del perfil hepático son variables y directamente proporcionales al grado de afección anatomopatológica.

Los parámetros normalmente elevados son la fosfatasa alcalina (FA; el más comúnmente alterado) y la gammaglutamil transferasa (GGT) (6). De hecho, a pesar de la afección periportal de las siguientes fases histopatológicas, la elevación de transaminasas es infrecuente (menos de 5 veces del límite superior máximo, sin embargo, podrían encontrarse alteradas, sobre todo cuando hay presencia de títulos elevados de IgG).

Suele haber trombocitopenia, hipoalbuminemia y sobre todo, colestasis, con elevación de bilirrubinas totales a expensas de la directa; manifestándose clínicamente, de manera tardía, con la subsecuente ictericia (sugestiva de hepatopatía avanzada) (3)(4)(6).

Si bien la forma de presentación es incipiente y el abanico clínico es variable, existen criterios clínicos diagnósticos para establecer el diagnóstico definitivo, como: seropositividad y elevación en los títulos de anticuerpos antimitocondriales (AMA de tipo M2) >1:40, alteración de las pruebas de funcionamiento hepático a expensas de elevación persistente en los niveles de fosfatasa alcalina >1.5 veces el límite superior por un período mayor a las 24 semanas (otras fuentes incluyen también a la elevación de la GGT durante más de 6 meses como ítem) en ausencia de hepatopatía identificada; así como evidencia de colangitis no supurativa, con destrucción de los conductos biliares interlobulares, visualizados en el histopatológico (1)(3)(6). Cuando la CBP progresa a cirrosis hepática, se van observando alteraciones bioquímicas directamente proporcionales al grado de insuficiencia hepática descompensada; por ejemplo, con hipoalbuminemia, alargamiento del INR, trombocitopenia, entre otras (3). 

AMA

Son los anticuerpos mayormente involucrados en el desarrollo de la CBP, presentes hasta en el 90-95% de los pacientes con esta condición (3)(5). Su diana son subunidad E2 del complejo enzimático del piruvato deshidrogenasa (PDC-E2) y, si bien no son exclusivos de la CBP, son altamente sensibles y específicos frente a una hepatopatía con patrón colestásico crónico indeterminada o inexplicable (2).

Sin embargo, hasta el 10-15% de los pacientes, a pesar de padecer la enfermedad persé, serán seronegativos (6). Su sensibilidad es tal, que junto con la presencia de FA elevada, por sí solos, alcanzan un valor predictivo positivo mayor al 95% (3). Si bien son altamente efectivos en el diagnóstico definitivo de la CBP, no se consideran como marcadores confiables para el seguimiento de la hepatopatía en cuestión, por lo que carecen de utilidad en el pronóstico (7). 

Cabe mencionar que la elevación de los títulos no es directamente proporcional a la severidad de la CBP en cuestión, pero sí lo tiene ciertos otros anticuerpos, como los ANA (presentes hasta en el 30%, o hasta en el 50% de los casos, según otras fuentes) de tipo anti-sp100 a una mejor tasa pronóstica-clínica a largo plazo y a una mejor respuesta farmacológica (1)(6). Su especificidad es >95% pero su sensibilidad es baja. En definitiva y sólo en ausencia de la elevación de los títulos de AMA, la presencia de anti-gp210 y/o anti-sp100 se consideran como parte del segundo criterio diagnóstico.

Cerca del 10% de los pacientes serán seropositivos, pero no presentarán las diversas formas clínicas de la CBP y, por ende, otros paraclínicos como la colangiorresonancia magnética o hasta la colangiopancreatografía retrógrada endoscópica (CPRE) serán necesarias para excluir otros diagnósticos diferenciales; como la Colangitis Esclerosante Primaria (1)(4).

El abordaje diagnóstico sigue el curso de las patologías con patrón colestásico, con la toma de las pruebas de funcionamiento hepático y de la realización de estudios de imagen. El primer paraclínico recomendado de solicitar es el ultrasonido de hígado y vías biliares, por su accesibilidad y costo-efectividad en el reconocimiento de causas obstructivas de las vías biliares intra y extrahepáticas (2).

Si bien el ultrasonido es el de primera línea, no es el de mayor sensibilidad. La colangiorresonancia magnética y la CPRE, a la par, representan las mejores opciones imagenológicas disponibles para la detección de estenosis intra y extrahepáticas, así como para la identificación de dilataciones de la misma vía biliar en cuestión; sobre todo cuando hay duda diagnóstica frente a un ultrasonido inconcluyente (2).

Cuando los recursos paraclínicos aún fallan en explicar la causa de colestasis crónica intrahepática, se recurre al “gold standard” diagnóstico, la biopsia hepática. Sin embargo, otras guías de práctica clínica, describen que el abordaje por este paraclínico no es indispensable, a menos que la sospecha clínica sea alta y la serología para anticuerpos AMA sean negativos, o bien, que exista alta sospecha de coexistencia de Hepatitis Autoinmune (2)(3)(5)(6)(7).

Biopsia

La CBP tiene un patrón histopatológico clásico, de tipo progresivo, que se rige por 4 estadíos cronológicos clásicos: 

  1. Inflamación portal localizada.
  2. Inflamación periportal, con patrón de hepatitis de interfase (infiltración lobular). 
  3. Aparición de septos (puentes) fibrosos (denominada fibrosis portal). 
  4. Cirrosis con fibrosis tisular (fibrosis mutilante). 

Independientemente de la fase histopatológica, el infiltrado es predominantemente mononuclear, con linfocitos adheridos a la membrana basal de las células epiteliales; así como infiltrado de macrófagos y polimorfonucleares, con granulomas epiteloides y estenosis de las vénulas interlobulares.

Cuando la enfermedad progresa a la hepatitis de interfase, se desarrolla la necrosis biliar piecemeal (con fibrosis periductal) y colestasis tras la obstrucción canalicular; caracterizada con necrosis hepatocelular y aparición de células linfohistiocíticas.

Todos estos hallazgos modifican la estructura hepática y alteran la producción y transporte de la bilis hacia el interior canalicular (1). Cabe mencionar que la degeneración tisular es diseminada, primeramente, con afección portal, formación de septo porto-portales y finalmente aparición de nódulos fibrosantes, característicos de la cirrosis, como estadio final (4).

Como conclusión, el patrón histopatológico característico se describe como una colangitis no supurativa linfocítica granulomatosa, con afección interlobular y septal de los conductos biliares, con o sin hiperplasia nodular y finalmente, cirrosis (en estadíos finales) (6).

Diagnósticos diferenciales

  • Colestasis intrahepática: hepatopatías infiltrativas (amiloidosis y sarcoidosis), neoplasias malignas, hiperplasia nodular regenerativa, nutrición parenteral total, hepatitis virales, sepsis, síndromes paraneoplásicos (por linfoma de Hodgkin, carcinoma de células renales) o esteatosis hepática no alcohólica, así como Síndrome de Budd-Chiari. 
  • Estenosis colangiocelular: Colangitis esclerosante primaria, isquemia, vasculitis y telangiectasias, SIDA, fibrosis quística, colangiopatías por abuso de drogas, Síndrome de Caroli, ductopenia idiopática e Histiocitosis de Langerhans. (2)

Tratamiento

Existen diversas opciones terapéuticas tanto para el control sintomático como para la inducción y mantenimiento de la CBP. Durante los últimos años, se han estudiado fármacos para el control del prurito hasta para la paliación de las complicaciones crónicas derivadas de la cirrosis hepática. Por ende, el campo de las mejores opciones farmacológicas es amplio. Se resumen los grupos farmacológicos empleados en el tratamiento de esta patología en la siguiente tabla: 

Conflicto de interés: los autores no declaran conflictos de interés

Cirrosis biliar primaria una patología infrecuente, un reporte de caso.pdf

Referencias

  1. Cirrosis biliar primaria: fisiopatología, presentación clínica y terapia. Purohit, T. S. Cappell, Mitchell. (2015). World J Hepatology, 7, pág. 926-941.
  2. EASL Clinical Practice Guidelines: The diagnosis and management of patients with primary biliary cholangitis. 2017. Journal of Hepatology 2017. Vol. 67. 145–172.
  3. Younossi, Zobair M.; Bernstein, David; Shiffman, Mitchell L.; Kwo, Paul; Kim, W. Ray; Kowdley, Kris V.; Jacobson, Ira M. Diagnosis and Management of Primary Biliary Cholangitis. The American Journal of Gastroenterology 114(1):p 48-63, January 2019.
  4. Colangitis (ex-cirrosis) biliar primaria. A. Pariente. (2021). MC – Tratado de Medicina, Volume 25, Issue 1, 2021. Pages 1-8. 
  5. Xu H, Yanny B. Primary Biliary Cholangitis: A Review. Gene Expr. 2022;21(2):45-50. 
  6. Onofrio FQ, Hirschfield GM, Gulamhusein AF. A Practical Review of Primary Biliary Cholangitis for the Gastroenterologist. Gastroenterol Hepatol (NY). 2019 Mar;15(3): 145-154.
  7. Hirschfield GM, Dyson JK, Alexander GJM, et al. The British Society of Gastroenterology/UK-PBC primary biliary cholangitis treatment and management guidelines. Gut 2018;67:1568-1594.