Índice
Incluido en la revista Ocronos. Vol. IV. Nº 12–Diciembre 2021. Pág. Inicial: Vol. IV; nº12: 31
Autor principal (primer firmante): Nativi Merchán Bruno
Fecha recepción: 7 de Noviembre, 2021
Fecha aceptación: 2 de Diciembre, 2021
Ref.: Ocronos. 2021;4(12) 31
Autores:
Nativi-Merchán Bruno 1, Revelo-Mera Ronald 2, Yagual-Villón Oswaldo3, Romero -Ulloa Stephanie 4, Manzano-Altamirano Joao 5, Fernández-Véliz Mariela 6.
- Médico Internista, Hospital SOLCA, Guayaquil – Ecuador.
- Médico Residente, HGM, Machala-Ecuador.
- Médico Residente, Hospital Teodoro Maldonado Carbo, Guayaquil-Ecuador.
- Médico Residente, Instituto Oncológico Nacional, Guayaquil-Ecuador.
- Médico Residente, Hospital Luis Vernaza, Guayaquil-Ecuador.
- Médico General, SOCIALMED, Guayaquil-Ecuador.
Resumen
El uso de antraciclinas en cáncer de mama es de vital importancia, pero esto lleva al riesgo de la cardiotoxicidad tipo 1, lo cual puede ser mortal, la importancia de conocer sobre esta complicación es muy útil para su prevención y de ser posible para su diagnóstico.
En el presente artículo se detallan tres casos, los cuales presentan tanto similitudes como notables diferencias, esto para dejar claro que no por el tipo de tumor el riesgo a sufrir esta toxicidad cambiara, en los tres casos es importante mencionar el estado nutricional, la velocidad de infusión y el diagnóstico clínico de cardiotoxicidad. La cardiotoxicidad es un problema en los pacientes con el uso de antraciclinas y la necesidad de monitoreo clínico y ecocardiográfico es indispensable para detectar el inicio precoz del daño miocárdico y el tratamiento apropiado.
Palabras clave
Cardiotoxicidad, Insuficiencia Cardiaca, Antraciclina, Cáncer De Mama, Quimioterapia
Summary
The use of anthracyclines in breast cancer is of vital importance, but this leads to the risk of type 1 cardiotoxicity, which can be fatal, the importance of knowing about this complication is very useful for its prevention if it is possible and for the diagnosis.
In the present article, three cases are presented. There are similarities and differences between them. this to make it clear that the risk of suffering this toxicity will not change due to the type of tumor, in all three cases it is important to mention the nutritional status, the infusion rate and the clinical diagnosis of the cardiotoxicity. Cardiotoxicity is a problem in patients with the use of anthracyclines and the echocardiographic monitorization and clinical follow up are essential to detect the early onset of myocardial damage and the appropriate treatment.
Key words
Cardiotoxicity, Heart Failure, Anthracycline, Breast Cancer, Chemotherapy
Introducción
El cáncer es un problema de salud pública de gran impacto en el mundo, es la segunda causa de mortalidad en los Estados Unidos y se espera que aproximadamente entre los años 2025-2030, sobrepase a las enfermedades cardiovasculares como la principal causa de muerte. 1
En América Latina la incidencia por cáncer es menor en comparación con Europa o con los EEUU, pero es causa de una alta mortalidad, considerada en esta parte del continente como la tercera causa de muerte. 1
En la actualidad el diagnóstico de cáncer de mama y a su vez el tratamiento se usan combinaciones tanto quirúrgicas, radioterapia, quimioterapia, anticuerpos monoclonales y terapias blanco-específicas, Debido a estos avances, va aumentando cada vez más la sobrevida de las pacientes. 2
Pero las complicaciones y reacciones adversas al tratamiento son importantes, y una de las complicaciones más graves hablando de morbi-mortalidad es la cardiotoxicidad, siendo un factor principal en la calidad de vida y el porcentaje de mortalidad es elevado .2
En el manejo de las complicaciones el abordaje multidisciplinario da mejores resultados. 2 El cáncer de mama, el uso de antraciclinas y la cardiotoxicidad son unas de las razones para el desarrollo de la especialidad de cardio-oncología, es importante que el cardio-oncólogo posea un amplio conocimiento de estos agentes y sus toxicidades con el fin de proporcionar una atención óptima a las pacientes. 2
Las antraciclinas han salvado las vidas de muchas víctimas del cáncer durante los 50 años transcurridos desde su descubrimiento. Sin embargo, una limitación importante de su uso es la cardiotoxicidad limitante de la dosis. 3
Reporte de casos clínicos
Revisaremos algunos casos clínicos de pacientes que han desarrollado cardiotoxicidad.
Caso clínico 1
Paciente femenina de 44 años sin antecedentes patológicos personales de importancia con talla 1.52 m, peso 49 kg e índice de masa corporal (IMC) de 21 con diagnóstico de carcinoma ductal infiltrante grado histológico 2 de mama derecha, cuya inmunohistoquímica reportaba receptores hormonales positivos, HER2NEU negativo. Recibió como tratamiento neoadyuvante 3 ciclos de protocolo FAC (fluoracilo, doxorrubicina, ciclofosfamida) con una velocidad de infusión de la antraciclina de 6 horas.
Posteriormente, como tratamiento coadyuvante recibió 6 ciclos de paclitaxel y doxorrubicina. A los 6 ciclos la paciente comienza a presentar síntomas caracterizados por astenia marcada y disnea de grandes a medianos esfuerzos, por lo que el médico oncólogo la deriva a cardiología donde, se le realiza electrocardiograma (ECG) encontrando bloqueo AV de primer grado de nueva aparición, y en el ecocardiograma una fracción de eyección (FE) del 40%. Es de mencionar que la primera valoración cardiológica fue al inicio del tratamiento, donde en el ECG se encontró ritmo sinusal sin bloqueos ni alteraciones patológicas, y el ecocardiograma reportó una FE de 65%.
Se inició tratamiento con bisoprolol 1.25 mg am y 2.5 mg pm, Losartán 50 mg cada 12 horas y espironolactona 25 mg/día, digoxina 0,25 mg/día cada día.
Se encuentra la paciente sin buena adherencia al tratamiento farmacológico, en mal estado nutricional (IMC 18), con descompensación de su Insuficiencia cardiaca, requiriendo ingreso a Unidad de cuidados intensivos (UCI) llegando a ser registrada una FE de 18% y la necesidad de vasopresores. Posteriormente es dada de alta y en controles de rutina se realizaron ecocardiogramas que mostraron FE de 40 % y el ultimo de 30 %, por lo que no fue apta para continuar con tratamiento oncológico y después de dos años fallece.
Caso clínico 2
Paciente de 50 años en el 2003, sin antecedentes personales de importancia, con peso 62 kg, talla 1.5 m con índice de masa corporal (IMC) de 27.6. Es diagnosticada con carcinoma ductal infiltrante de mama izquierda, receptores hormonales positivos KI67 del 28%, por lo que es tratada con cirugía conservadora más quimioterapia, protocolo de taxano, doxorrubicina y ciclofosfamida (TAC) y bloqueo hormonal con tamoxifeno, Es importante recalcar que las infusiones de antraciclina se realizaron durante 6 horas.
Posteriormente, a los 6 ciclos de quimioterapia es ingresada por emergencia por cuadro clínico de disnea de pequeños esfuerzos a disnea en reposo. Ecocardiográficamente es diagnosticada con insuficiencia cardiaca inducida por antraciclinas con FE de 42%., En mencionado ingreso se estabiliza y se instaura tratamiento con ARA 2 (losartan) y betabloqueador (carvedilol). En reportes de consultas de nutrición se evidencia gran pérdida de peso.
La paciente se mantiene en controles con oncología y cardiología, y 11 años después debuta con segundo tumor primario de carcinoma ductal metastásico con afectación ganglionar 19/23, la IHQ reporta receptores de estrógeno y progesterona negativos, KI 67 del 5%, y HER2NEU +++, por lo que se consulta al servicio de Cardiología que aprueba el uso de trastuzumab (herceptin).
Luego de 5 dosis de herceptin, sufre descompensación de su insuficiencia cardiaca, con FE de 32% al ingreso a emergencia. Se suspende la quimioterapia, y se declara paciente fuera de recursos terapéuticos. La paciente fallece después de 1 año.
Caso clínico 3
Paciente de 67 años sin antecedentes patológicos de importancia, con peso 74 kg, talla 1.52 con índice de masa corporal (IMC) de 32, con diagnóstico de carcinoma ductal infiltrante grado histológico 3 de mama derecha con IHQ triple negativo, cuya valoración cardiológica inicial se encuentra dentro de la normalidad. El ECG muestra ritmo sinusal con frecuencia cardiaca de 84 y ecocardiograma con FE de 62 %.
Oncología indica inicio de radioterapia y quimioterapia con antraciclinas tipo neoadyuvante. Luego del cuarto ciclo de quimioterapia y habiendo terminado las sesiones de radioterapia, ingresa a emergencia por astenia marcada y disnea de pequeños esfuerzos. En la radiografía de tórax se evidencia cardiomegalia y en el ECG un bloqueo completo de rama izquierda y en el ecocardiograma FE de 42%. Se inicia tratamiento con enalapril 5 mg cada 12 horas, bisoprolol 5 mg día y se suspende quimioterapia. La paciente deja de acudir al Hospital y después de 8 meses fallece.
Análisis y discusión
La cardiotoxicidad se define según The National Cancer Institute como la “toxicidad que afecta el corazón”, concepto muy simple y que no engloba la gran cantidad de complicaciones y los diferentes tipos de eventos clínicos y a su vez de tratamiento de los antineoplásicos en el corazón. 4
Los mecanismos más conocidos con respecto a la cardiotoxicidad tipo 1 son:
La vía del daño mediado por radicales libres, la reducción del grupo quinona en el anillo B de los antracíclicos lleva a la formación de un radical de semiquinona. 5 Este compuesto se oxida rápidamente generando radicales superóxidos, los cuales dan lugar a la formación de peróxido de hidrógeno .5 A su vez, este último va a interaccionar con el miocardio, que es muy susceptible de daño dado que tiene menor cantidad de superóxido dismutasa y catalasa que otros tejidos y su única defensa es la glutation peroxidasa que se encuentra reducida por estos medicamentos. 5
La formación de un complejo hierro férrico con la doxorrubicina va a catalizar la reacción anterior, aumentando la generación de radicales libres y a su vez éstos van a contribuir en la conversión de hierro ferroso a férrico, lo cual no es más que un círculo vicioso que va a llevar a la destrucción de las membranas mitocondriales, nucleares, la membrana celular y del retículo endoplásmico. 5 El daño de este último produce descenso del calcio intracelular, produciendo por lo tanto disminución de la contractibilidad. 5
Otro mecanismo es el de las citoquinas proinflamatorias, dado que éstas inducen la liberación de histamina, factor de necrosis tumoral alfa e interleucina. 6 Estas proteínas inducen cardiomiopatía dilatada además de disfunción betaadrenérgica. 6
El rol de las topoisomerasas: la TOP2-alfa que se expresa en las células tumorales de división rápida, y la TOP2-beta en los cardiomiocitos. 7 Las antraciclinas tienen como blanco ambas topoisomerasas. 7 La detención del crecimiento tumoral de las antraciclinas se realiza mediante la unión y bloqueo de la función de la topoisomerasa 2 (TOP2).7 Las topoisomerasas alteran la estructura del ADN, intercalándose y formando complejos que interrumpen su actividad, y activan la respuesta al daño que resulta en muerte celular. Un modelo postula que la toxicidad es provocada por la desactivación de la función del TOP2B, produciendo acumulación de roturas bicatenarias en el ADN, lo que lleva a eventos como activación de P53, destrucción mitocondrial y generación de ROS, proceso que termina con apoptosis del miocito. 7
El citocromo C se encuentra en la mitocondria y la producción de radicales de oxígeno induce su liberación; esto sugiere que los radicales de oxígeno provocan la apoptosis .8 Se ha demostrado la liberación del citocromo C en los miocitos, después de recibir las dosis de antraciclinas. 8
Otro mecanismo de daño del ADN que produce apoptosis se inicia cuando la antraciclina se intercala entre los pares de bases del ADN y genera la interacción no covalente que inhibe la síntesis del ARN y daño oxidativo del ADN, además de suprimir la expresión y actividad de los factores de transcripción que modulan la síntesis de los sarcómeros, principalmente el GATA4, que regula la diferenciación, síntesis y supervivencia de los miocitos, a través de la mediación de genes antiapoptósicos. 8
El efecto tóxico de las antraciclinas se manifiesta dependiendo del agente involucrado y su dosis respectiva: la doxorrubicina (> 500 mg/m2), la daunorrubicina (> 450 mg/m2), la epirrubicina (> 720 mg/m2), la idarrubicina (> 90 mg/m2) y la mitoxantrona (> 120 mg/m2). La valrrubicina y la epirrubicina son dos medicamentos que han demostrado disminución en la cardiotoxicidad por su efecto local y su biotransformación en el hígado, respectivamente. 9
Además de los mencionados mecanismos de cardiotoxicidad, actualmente se incluye la alteración endotelial; La toxicidad endotelial inducida por antraciclina parece ser una respuesta compleja, influenciada por varios mecanismos, incluyendo la acumulación de drogas en los núcleos y las mitocondrias, y reparación de ADN, la actividad de drogas transportadoras (incluidos MDR1 y MRP1), fármaco-metabolismo e inhibición de Top 1 y 2I.10
Las drogas antineoplásicas pueden clasificarse respecto del mecanismo de cardiotoxicidad y según la relación con la dosis acumulada y la reversibilidad en: drogas que provocan daño miocárdico tipo I, disfunción ventricular izquierda o IC irreversible y drogas que provocan daño miocárdico tipo I, en las cuales estos efectos son reversibles. 10
La toxicidad puede ser aguda, subaguda o crónica. 11 La toxicidad aguda se da durante el período en el cual se administra el tratamiento, en la etapa de vigilancia oncológica activa, durante la cual el paciente es visto frecuentemente por el oncólogo. 11
El principal factor de riesgo de toxicidad por antraciclinas es la dosis acumulativa. 12 El riesgo de insuficiencia cardiaca congestiva asociada con la dosis acumulativa de doxorrubicina es de 0.2% con dosis de 150 mg/m², de 1.6% con 300 mg/m², de 3.3% con 450 mg/m² y de 8.7% con 600 mg/m².12 Se han identificado factores adicionales como: edad (pacientes menores de 4 años o mayores de 65), género femenino, radioterapia mediastinal, hipertensión arterial sistémica, terapia concomitante con ciclofosfamida, trastuzumab o paclitaxel y pacientes con enfermedades cardiacas, principalmente disfunción ventricular izquierda. 12 De acuerdo con la vía de administración se ha reportado que los bolos aumentan el riesgo de cardiotoxicidad 4.13 veces. 12,8
Las mujeres tienen mayor riesgo de presentar eventos cardiovasculares con el uso de quimioterapia, a pesar de que los hombres tienen mayor posibilidad de desarrollar aterosclerosis, lo cual debe ser tenido en cuenta por los oncólogos, cardiólogos o médicos que valoren a estos pacientes. 13
De un estudio realizado de riesgo cardiovascular en pacientes con cáncer que iban a recibir manejo con inhibidores de la tirosin kinasa, se encontró que el 9,3% de los pacientes presentaba historia de enfermedad cardiovascular. 13
Además, muchos de los pacientes presentaban factores de riesgo como hipertensión arterial (48,8%), diabetes mellitus (22%) o hipertrigliceridemia (12,8%), lo cual revela que la enfermedad cardiovascular es frecuente y subestimada en los pacientes con cáncer; por lo que debe ser indagada en el momento de considerar cualquier esquema de manejo. 13
La combinación de la obesidad y el sobrepeso se asoció significativamente con un mayor riesgo de desarrollar cardiotoxicidad después de antraciclinas y un régimen de antraciclinas secuenciales y trastuzumab en pacientes con cáncer de mama. 14
El índice de masa corporal (IMC) y la edad se asociaron independientemente con disfunción diastólica después de la quimioterapia con antraciclina. 15
De acuerdo con los criterios establecidos para el diagnóstico de insuficiencia cardiaca relacionada con la quimioterapia, es suficiente la identificación de uno de los siguientes cuatro:
- Cardiomiopatía caracterizada por disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) y disfunción de la movilidad global o más severa en el septum.
- Síntomas de insuficiencia cardiaca.
- Signos asociados con insuficiencia cardiaca (S3 o taquicardia).
- Disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) mínimo de 5%, por debajo de 55%, acompañada de signos y síntomas de insuficiencia cardiaca, o disminución mínima de 10%, por debajo de 55%, sin síntomas o signos de insuficiencia cardiaca. 8
Conclusión
En el tema prevención, se debe dejar en claro tanto la identificación de los factores de riesgo como la base oncológica y la quimioterapia de elección, que contarían como prevención pasiva, mientras que se puede realizar prevención activa con el uso de medicamentos que han demostrado cardio protección mediante algunos estudios. 16
De esta manera categorizando los pacientes existen recomendaciones del 2016, donde el corte de fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) se encuentra en 50%, y siempre tomando en cuenta la sintomatología de Insuficiencia cardiaca. 17
Insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida ≤40%: La quimioterapia con antraciclina generalmente debe evitarse. 17
Asintomático y fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) >40 y <50%: Para estos pacientes se debe realizar un análisis de riesgo-beneficio de las opciones de tratamiento disponibles (antraciclinas y cualquier alternativa). Si se toma la decisión de continuar con la terapia con antraciclina en un paciente con FEVI <50 % al inicio del estudio, se sugieren las siguientes medidas: 17
- Optimización del estado cardiovascular, incluido un buen control de la presión arterial en pacientes hipertensos.
- Inicio y titulación de un inhibidor de la ECA (o BRA) más betabloqueador antes de comenzar la terapia con antraciclina.
- Monitoreo cuidadoso de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) e interrupción de las antraciclinas si la FEVI disminuye en más de 10 puntos porcentuales absolutos desde el inicio. 17
Asintomático y FEVI ≥50%: Para pacientes sin antecedentes de insuficiencia cardíaca con FEVI basal ≥50 %, sugerimos optimizar el estado cardiovascular del paciente, particularmente el control de la hipertensión. 17
Si se persigue una estrategia cardioprotectora para la prevención primaria o secundaria en pacientes que reciben antraciclinas, sugerimos el uso de un inhibidor de la ECA (o BRA si el paciente tiene angioedema o tos con inhibidor de la ECA) y el uso de carvedilol o nevibolol para el bloqueo beta. 17
Para los pacientes que reciben doxorrubicina, generalmente se debe limitar la dosis de por vida a 450 a 550 mg / m 2, aunque se pueden administrar dosis más altas de forma individualizada. 18 Aunque los datos en adultos son limitados, algunos expertos inician el dexrazoxano cuando las dosis de antraciclina de por vida superan los 300 mg / m 2.18
En cuanto a las intervenciones preventivas de la cardiotoxicidad se encuentra la prescripción de formas liposomales, que disminuyen las concentraciones circulantes de doxorrubicina libre. 18
También se ha considerado la forma de administración, preferentemente en infusiones mayores a 6 horas que a bolos o infusiones menores a 6 horas. 18
El carvedilol, un betabloqueador adrenérgico, se prescribe como cardioprotector debido a sus propiedades antioxidantes, mediante el aumento de la expresión del GATA4. El carvedilol se asocia a menor deterioro de la FEVI en pacientes que reciben tratamiento con antraciclinas, aunque no mostró significación estadística. 19,20
Los fármacos inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) pueden proteger contra estas complicaciones. Esto se demostró con la utilización del enalapril 10 mg mientras las pacientes con cáncer de mama se encontraban en tratamiento con antraciclinas, en las que el enalapril actúa como un eliminador de radicales libres de diversas especies reactivas del oxígeno; como resultado, los IECA pueden alterar los efectos de la doxorrubicina a través de propiedades antioxidantes, pero no a través de cambios farmacocinéticos. 21
El dexrazoxane, que previene la formación de radicales hidroxil y es un quelante de hierro, ha disminuido la incidencia de insuficiencia cardiaca y previene la disminución de la función ventricular izquierda (disfunción contráctil). Es el único fármaco aprobado por la FDA para prevenir la cardiotoxicidad. 21
Otra forma de disminuir la cardiotoxicidad por antraciclinas es con ejercicio aeróbico, con una frecuencia de 95 minutos. 22,8
Al analizar cada caso clínico encontramos particularidades tanto en similitud como en diferencia entre ellos, en el caso clínico 1 pese a ser una paciente joven sin comorbilidades importantes, el índice de masa corporal (IMC) y la pérdida de peso de gran velocidad fue un aspecto importante de analizar; el uso de infusiones de 6 horas de doxorrubicina y la dosis acumulada que pese a que no sobrepasaba lo indicado en la literatura médica, ya era de importancia para indicar la realización de ecocardiogramas entre los ciclos, aun sin presencia de sintomatología., luego la no adherencia del tratamiento llevo al resultado .21
En el caso dos, se trataba de una paciente quien debutó con cardiotoxicidad tipo 1, pero de manera afortunada, el cáncer de ella paso a controles, pero al debutar con segundo primario y pertenecer al grupo de ICC con índice de masa corporal (IMC) menor a 50%, se discutió el caso y se aprobó el tratamiento, pero se evidenció una exacerbación de su ICC. En este caso también se podría plantear la hipótesis de cardiotoxicidad tipo 2 por el uso de trastuzumab ya que era HER2NEU +++. Así mismo es de importancia recalcar el desbalance de peso y estado nutricional de la paciente y la necesidad de realizar ecocardiogramas previos a cada ciclo. 17
El caso tres, que a diferencia de los dos primeros era de mal pronóstico por la estirpe del tumor, se decide dar radioterapia y quimioterapia como neoadyuvante, cumplía con algunos factores de riesgo como eran sexo, edad, peso (sobrepeso 2) y radioterapia., La cardiotoxicidad que llevo a gran tiempo de internación fue la causa de que la paciente se rehusara a seguir con el tratamiento y esto llevara al trágico final. 14,15
En los tres casos se llega a la conclusión de que la necesidad de ecocardiogramas previos a los ciclos (monitoreo ecocardiográfico), y un mejor control nutricional y de sus factores de riesgo podrían haber disminuido el riesgo a sufrir cardiotoxicidad o quizá evitarla. Muchas veces debido a la demanda de pacientes en los servicios de cardiología y la premura a recibir tratamiento, es muy difícil lograr lo mencionado. Lo factible seria clasificar a los pacientes según el riesgo de sufrir cardiotoxicidad, analizar los factores predisponentes, e investigar nuevos factores posibles, para de esta manera lograr disminuir la cifra de eventos cardiotóxicos, lo cual nos ayudaría a evitar la muerte por cardiotoxicidad, mejorar la calidad de vida con diagnósticos tempranos y oportunos, y brindar mayor posibilidad terapéutica para los oncólogos.
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