Incluido en la revista Ocronos. Vol. IX. N.º 8–Agosto 2026.
Pág. Inicial: Vol. IX; N.º 8: 389
Autor principal (primer firmante): Héctor Yarza Ibarzo
Fecha recepción: 12/07/2026
Fecha aceptación: 08/08/2026
Ref.: Ocronos. 2026;9(8): 389
Autores:
- Héctor Yarza Ibarzo
- Jair Ruben Arapa Ale
- María Isabel Paz Rodríguez
- Zoila del Carmen Fajardo López
- Erica Morago Fuentes
- María Elena Morago Fuentes
Categoría: Enfermería, TCAE, TSIDMN, Celador, Administrativo, Farmacia, Telefonista, Conductor, Servicios generales.
Palabras clave: Sistema digestivo, intestinos, cáncer, colon, recto.
Introducción
La carcinogénesis del cáncer colorrectal (CCR) es un proceso biológico complejo y multifactorial mediante el cual las células normales del epitelio del colon o del recto adquieren progresivamente alteraciones moleculares que les permiten transformarse en células malignas. Este proceso no ocurre de manera inmediata, sino que suele desarrollarse durante un periodo de entre 10 y 15 años, tiempo en el que se acumulan mutaciones genéticas, modificaciones epigenéticas y alteraciones del microambiente tumoral que favorecen la proliferación celular descontrolada, la resistencia a la apoptosis, la invasión tisular y la capacidad metastásica. El conocimiento de los mecanismos implicados en la carcinogénesis ha permitido comprender mejor la evolución del cáncer colorrectal y desarrollar estrategias de prevención, diagnóstico precoz y tratamiento personalizado.
Desarrollo
En condiciones fisiológicas normales, el epitelio intestinal presenta una elevada capacidad de renovación. Las células madre localizadas en la base de las criptas intestinales generan continuamente nuevas células que migran hacia la superficie de la mucosa, donde completan su diferenciación y finalmente son eliminadas mediante apoptosis. Este equilibrio entre proliferación, diferenciación y muerte celular mantiene la integridad del tejido intestinal. Cuando este mecanismo regulador se altera debido a mutaciones acumulativas, comienza el proceso de transformación neoplásica.
La mayor parte de los cánceres colorrectales se desarrollan mediante la denominada secuencia adenoma-carcinoma, descrita por Fearon y Vogelstein. Este modelo explica que una célula epitelial normal experimenta una serie ordenada de alteraciones moleculares que originan inicialmente un pólipo adenomatoso benigno, posteriormente un adenoma avanzado con displasia de alto grado y finalmente un carcinoma invasivo. Esta progresión constituye la vía clásica de carcinogénesis y explica aproximadamente el 70% de los casos de cáncer colorrectal.
La primera alteración genética suele afectar al gen APC (Adenomatous Polyposis Coli), considerado uno de los principales genes supresores tumorales del colon. APC regula la vía de señalización Wnt mediante el control de la proteína β-catenina.
En condiciones normales, APC favorece la degradación de β-catenina evitando una proliferación excesiva. Cuando el gen APC pierde su función, la β-catenina se acumula en el citoplasma y posteriormente migra al núcleo celular, donde activa numerosos genes implicados en la proliferación celular, la supervivencia y la diferenciación anormal del epitelio intestinal. Como consecuencia aparece el adenoma temprano.
Tras la pérdida de APC suelen producirse mutaciones activadoras del oncogén KRAS. Esta proteína forma parte de la vía de señalización RAS-RAF-MAPK, encargada de transmitir señales procedentes de los receptores de factores de crecimiento. La mutación de KRAS provoca una activación permanente de esta vía, permitiendo que las células continúen proliferando incluso en ausencia de estímulos fisiológicos. Este cambio favorece el crecimiento del adenoma y su progresión hacia lesiones de mayor tamaño.
Conforme el adenoma aumenta de tamaño aparecen nuevas alteraciones genéticas. Entre ellas destacan las mutaciones del gen TP53, considerado el principal regulador de la estabilidad genómica. La proteína p53 controla la reparación del ADN, detiene el ciclo celular cuando detecta daño genético y activa la apoptosis si las lesiones son irreparables. La pérdida de esta función permite que sobrevivan células con múltiples alteraciones genéticas, facilitando la transición desde un adenoma avanzado hacia un carcinoma invasivo.
Otra alteración frecuente afecta al gen SMAD4, integrante de la vía de señalización del factor transformador del crecimiento beta (TGF-β). En condiciones normales, esta vía limita la proliferación celular y favorece la diferenciación. La pérdida de SMAD4 elimina este mecanismo inhibidor, contribuyendo a una mayor agresividad tumoral.
Además de la vía clásica adenoma-carcinoma, existe una segunda vía de carcinogénesis caracterizada por la inestabilidad de microsatélites (MSI). Los microsatélites son secuencias cortas repetidas de ADN especialmente susceptibles a errores durante la replicación. Normalmente estos errores son corregidos por el sistema de reparación de apareamientos erróneos del ADN (Mismatch Repair o MMR), formado por proteínas codificadas por genes como MLH1, MSH2, MSH6 y PMS2.
Cuando estos genes presentan mutaciones o quedan inactivados por mecanismos epigenéticos, el sistema de reparación deja de funcionar correctamente y se acumulan numerosas mutaciones en todo el genoma. Este mecanismo caracteriza al síndrome de Lynch, aunque también aparece en algunos tumores esporádicos debido a la hipermetilación del promotor del gen MLH1. Los tumores con inestabilidad de microsatélites presentan características biológicas particulares, incluyendo una elevada carga mutacional y una mayor infiltración por linfocitos, lo que explica su mejor respuesta a la inmunoterapia.
Una tercera vía de carcinogénesis corresponde a la vía serrada, responsable aproximadamente del 20 al 30% de los cánceres colorrectales. En este caso, el tumor se desarrolla a partir de pólipos serrados mediante mutaciones del gen BRAF asociadas al denominado fenotipo metilador de islas CpG (CIMP). La hipermetilación provoca el silenciamiento de numerosos genes supresores tumorales sin modificar la secuencia del ADN, favoreciendo la progresión tumoral.
Las alteraciones epigenéticas desempeñan un papel cada vez más importante en la carcinogénesis del CCR. Además de la metilación del ADN, intervienen modificaciones de las histonas y alteraciones en la expresión de microARN, pequeñas moléculas reguladoras capaces de activar o inhibir múltiples genes relacionados con el crecimiento tumoral, la angiogénesis y la invasión metastásica.
La inflamación crónica constituye otro elemento fundamental en la carcinogénesis colorrectal. En pacientes con colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn de larga evolución, la inflamación persistente favorece la producción continua de especies reactivas de oxígeno y nitrógeno que lesionan el ADN de las células epiteliales.
Paralelamente, la liberación de citocinas proinflamatorias como TNF-α, IL-6 e IL-1β activa diversas vías intracelulares relacionadas con la supervivencia y proliferación tumoral, especialmente NF-κB y STAT3.
La microbiota intestinal también participa activamente en la carcinogénesis. El intestino humano alberga billones de microorganismos que mantienen una estrecha relación con el sistema inmunitario y el metabolismo. Cuando se produce una alteración del equilibrio microbiano o disbiosis, determinadas bacterias favorecen el desarrollo del cáncer. Fusobacterium nucleatum promueve la adhesión celular, inhibe la respuesta inmunitaria antitumoral y activa la vía Wnt/β-catenina. Algunas cepas de Escherichia coli producen colibactina, una toxina capaz de generar roturas en el ADN. Bacteroides fragilis enterotoxigénico induce inflamación persistente y activa señales proliferativas mediante la liberación de toxinas específicas.
Durante la carcinogénesis también se producen importantes cambios metabólicos. Las células tumorales desarrollan el denominado efecto Warburg, caracterizado por un aumento de la glucólisis incluso en presencia de oxígeno suficiente. Este metabolismo proporciona energía rápida y genera intermediarios necesarios para la síntesis de proteínas, lípidos y ácidos nucleicos indispensables para la proliferación celular acelerada.
La angiogénesis constituye otro paso esencial en la progresión tumoral. A medida que el adenoma aumenta de tamaño, las necesidades de oxígeno y nutrientes superan el aporte sanguíneo disponible. En respuesta, las células tumorales producen factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), estimulando la formación de nuevos vasos sanguíneos que permiten el crecimiento del tumor y facilitan posteriormente la diseminación metastásica.
La evasión del sistema inmunitario representa otro mecanismo clave de la carcinogénesis. Inicialmente, las células inmunitarias reconocen y eliminan células con alteraciones genéticas. Sin embargo, conforme progresa la transformación tumoral, las células cancerosas desarrollan mecanismos que les permiten escapar del reconocimiento inmunológico mediante la expresión de moléculas inhibidoras como PD-L1, la secreción de citocinas inmunosupresoras y el reclutamiento de células reguladoras que disminuyen la respuesta inmunitaria antitumoral.
La transición epitelio-mesénquima constituye un proceso biológico determinante para la invasión local y la aparición de metástasis. Durante esta transición, las células epiteliales pierden sus uniones intercelulares, disminuyen la expresión de E-cadherina y adquieren características propias de células mesenquimales con mayor capacidad migratoria e invasiva. Este fenómeno facilita la infiltración de los tejidos vecinos y el acceso a vasos sanguíneos y linfáticos.
Una vez que las células tumorales alcanzan la circulación, solo una pequeña proporción consigue sobrevivir al estrés mecánico y a la acción del sistema inmunitario. Las células que logran implantarse en órganos distantes desarrollan metástasis, siendo el hígado el órgano más frecuentemente afectado debido al drenaje venoso portal del intestino. Posteriormente pueden aparecer metástasis pulmonares, peritoneales, óseas y, con menor frecuencia, cerebrales.
En la actualidad se reconoce que el microambiente tumoral desempeña un papel esencial en la carcinogénesis. Este microambiente está constituido por fibroblastos asociados al cáncer, células inmunitarias, vasos sanguíneos, matriz extracelular y numerosas moléculas señalizadoras. Todos estos componentes interactúan con las células tumorales favoreciendo la proliferación, la invasión, la angiogénesis y la resistencia a los tratamientos.
Los avances en biología molecular han permitido identificar diferentes subtipos moleculares de cáncer colorrectal con características biológicas y pronósticas distintas. Estos subtipos presentan alteraciones específicas en vías de señalización, respuesta inmunitaria y metabolismo celular, lo que ha favorecido el desarrollo de terapias dirigidas e inmunoterapias adaptadas al perfil molecular de cada paciente.
Conclusión
En conclusión, la carcinogénesis del cáncer colorrectal es un proceso dinámico y progresivo en el que intervienen múltiples alteraciones genéticas, epigenéticas, metabólicas e inmunológicas. La interacción entre mutaciones en genes supresores tumorales y oncogenes, la inflamación crónica, la disbiosis intestinal, la angiogénesis, la evasión inmunitaria y los cambios en el microambiente tumoral permite la transformación de una célula normal en un carcinoma invasivo con capacidad metastásica. El conocimiento detallado de estos mecanismos constituye la base para el desarrollo de estrategias preventivas, diagnósticas y terapéuticas cada vez más eficaces, contribuyendo a mejorar el pronóstico y la supervivencia de los pacientes con cáncer colorrectal.
Bibliografía
- Fearon ER, Vogelstein B. A genetic model for colorrectal tumorigenesis. Cell. 1990;61(5):759-767. Disponible en: https://www.cell.com/cell/fulltext/0092-8674(90)90 186-I.
- Dekker E, Tanis PJ, Vleugels JLA, Kasi PM, Wallace MB. Colorectal cancer. Lancet. 2019;394(10207):1467-1480. Disponible en: https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/ PIIS0140-6736(19)32319-0/fulltext.
- National Cancer Institute. Colorectal Cancer Genetics (PDQ®). Disponible en: https://www.cancer.gov/types/colorrectal/hp/colorr ectal-genetics-pdq.
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