Índice
El síndrome de Barakat también conocido como síndrome HDR, es una enfermedad hereditaria autosómica dominante que se caracteriza por hipoparatiroidismo(H) sordera neurosensorial (D) y enfermedad renal (R).
Hospital Regional Isidro Ayora Loja-Ecuador
* Méd. Karin Jeanette Espinoza Jumbo ** Méd. Hugo Germán Japón Gualán *** Méd. Alex Antonio Jumbo Cuenca **** Méd. Cristian Alfonso Galarza Sánchez. ***** Méd. Amada Leonor Loján ****** Med. Samantha Mishell Tandazo Condolo
* Médico General. Médico Residente de Medi-Hospital.
** Medico General. Residente en el Hospital Básico de Amaluza.
*** Médico General. Residente del Hospital UTPL.
**** Médico Internista. Docente Investigador del Área de Medicina Humana de la Universidad Nacional de Loja. Diplomado en Diabetes. Médico Tratante de Hospital Clínica Medilab.
***** Médica Internista – Nefróloga. Médica Tratante del Centro de Diálisis Nefro-Loja. Docente Investigador del Área de Medicina Humana de la Universidad Nacional de Loja.
****** Médico General. Médico Residente Hospital Básico Arenillas.
RESUMEN
La triada clásica del síndrome de Barakat es hipoparatiroidismo, enfermedad renal y sordera neurosensorial. Es una enfermedad rara que hasta la actualidad se han reportado más o menos unos 200 casos y se puede presentar a cualquier edad y en diferente sexo. La mayoría de los casos se deben a una mutación en el GATA3 ubicado en el cromosoma 10p14. En este artículo comentamos un caso de una paciente de 40 años con antecedentes patológicos personales de sordera neurosensorial bilateral y síndrome nefrótico. Acude a consulta presentando espasmos musculares, parestesias, astenia, convulsiones tónico-clónicas, rigidez de los músculos de la cara, cuello y extremidades superiores y deshidratación leve, con lo cual se diagnostica hipoparatiroidismo y se completa la triada clásica del síndrome HDR.
Palabras clave: Síndrome de Barakat, hipoparatiroidismo, sordera neurosensorial, convulsiones.
INTRODUCCIÓN
La hipocalcemia constituye una alteración hidroelectrolítica que provoca un nivel sérico de calcio bajo y debidas a aumento en la excitabilidad neuromuscular, desde parestesias, hasta tetania y convulsiones, una de las causas de este trastorno es la deficiencia en la acción de la paratohormona (Román et al., 2018).
El hipoparatiroidismo es un trastorno endocrino que cursa con niveles bajos de calcio sérico debido al mal funcionamiento de la glándula paratiroides con un descenso de la paratohormona (PTH); la enfermedad puede aparecer como una patología aislada o en asociación con otras patologías (Asociación Española de Cáncer de Tiroides, 2019). La asociación del hipoparatiroidismo con antecedentes de hipoacusia neurosensorial y enfermedad renal orientan hacia un origen genético, el llamado Síndrome de Barakat (Barakat, Raygada y Rennert, 2018).
El síndrome de hipoparatiroidismo, hipoacusia neurosensorial y enfermedad renal (HDR), también conocido como síndrome de Barakat, es un trastorno genético raro con alta heterogeneidad fenotípica causada por haploinsuficiencia del gen GATA3 en el cromosoma 10p14-p15 (Belge et al., 2017).
La pérdida auditiva neurosensorial es el elemento clínico que más constantemente se presenta, está en casi todos los afectados, y la combinación de hipoparatiroidismo y discapacidad auditiva ocurre en más del 90% de los casos, con enfermedades renales como la característica más heterogénea de la tríada clásica (Belge et al., 2017).
El diagnóstico del síndrome HDR o Barakat es clínico cuando se presentan los tres elementos de la triada clásica, también se puede considerar la presencia del síndrome en un paciente con dos elementos de la triada y con historia familiar de la enfermedad. En estas dos situaciones, los estudios genéticos del gen GATA3 son opcionales. Para aquellos que presenten solo un elemento, es necesario hacer un análisis genético que determine alteraciones en el gen GATA3 para definir el diagnóstico (Barakat et al., 2018).
Este trastorno genético se hereda de manera autosómica dominante, no se sabe que sea más común entre personas de ningún género o grupo étnico en particular (Barakat et al., 2018). Es muy poco frecuente, solo se ha reportado aproximadamente 200 casos hasta el año 2018 en todo el mundo. En América Latina no hay datos acerca de la prevalencia, pero en la literatura se han notificado escasos eventos; en el caso particular de Ecuador en nuestra ciudad natal Loja, esta constituye la primera vez que se diagnostica el síndrome de Barakat.
El tratamiento está enfocado en manejar los síntomas y depende de la gravedad del paciente.
PRESENTACIÓN DEL CASO
Paciente de sexo femenino de 40 años de edad con antecedentes de hipoacusia neurosensorial bilateral y síndrome nefrótico refiere que desde hace tres meses y sin causa aparente presenta astenia, junto con parestesias y espasmos musculares distales en extremidades superiores e inferiores; acompañado de caída de cabello y piel seca con cambios de humor y sentimiento de tristeza. Desde hace un mes, indica rigidez de los músculos de la cara, del cuello y de extremidades superiores.
Este cuadro se acompaña de convulsiones tónico-clónicas de 3 minutos de duración con período postictal de 2 minutos con frecuencia de 1 crisis por día con dos semanas de evolución, motivos por los cuales acude al Hospital Isidro Ayora
Paciente no refiere alergias; antecedentes quirúrgicos manifiesta resolución de catarata bilateral, hace 2 años en ojo izquierdo y hace 1 año ojo derecho, exéresis de quiste mamario izquierdo hace 5 años 2 cesáreas, hace 21 y 15 años respectivamente.
Antecedentes patológicos familiares refiere que el Padre y la tía materna presentaron Diabetes Mellitus tipo 2, Abuela materna tuvo cáncer de tiroides, tía materna padeció de cáncer cervicouterino y su madre hipertensión arterial esencial.
En los antecedentes gineco-obstétricos refiere 2 gestaciones y ciclos menstruales irregulares con duración de 2 a 4 días en poca cantidad, con dismenorrea. Menarquia: 14 años de edad.
Hábitos patológicos: Sordera neurosensorial en el oído derecho a los 12 años de edad, hipoacusia neurosensorial en el oído izquierdo por lo que usa audífono amplificador de sonido, síndrome nefrótico hace 1 año en tratamiento con furosemida 40 mg y prednisona 20mg cada día, se debe indicar que en ese tiempo fue valorado no se pensó en el síndrome de Barakat.
Es una paciente no fumadora (ni pasiva, ni activa), no ingiere alcohol ni drogas.
EXAMEN FÍSICO
Signos vitales
- TA: 110/70 mmHg
- FC: 83 lpm
- FR: 18 rpm
- T: 36.5 Co
- SaTO2: 90%
- Peso: 48.1kg
- IMC: 22,9 kg/m2 (normal)
Paciente lúcida, orientada en tiempo, espacio y persona.
Facie Psico-expresiva: tranquila
Somato-expresiva: Inexpresiva
Piel y Faneras: Piel con deshidratación leve y elasticidad disminuida y Llenado capilar: > 2 segundos
CABEZA: Cráneo a la inspección fue simétrico y normocefálico, a la palpación no se evidenció depresiones ni protuberancias y en el cuero cabelludo no existió nódulos ni lesiones, aunque había la presencia de alopecia difusa. Oídos en el conducto auditivo externo izquierdo hay la presencia de prótesis auditiva.
CUELLO: Inspección es simétrico, sin masas evidentes. Palpación rigidez que dificulta los movimientos cervicales de rotación, flexión y extensión, con signos de Brudzinski y Kernig negativos, tiroides no visible y no palpable OA, pulso carotídeo izquierdo y derecho palpables.
TÓRAX: Corazón R1-R2 rítmicos, no se auscultan soplos. Pulmones murmullo vesicular conservado no se auscultan ruidos sobreañadidos.
ABDOMEN: Inspección es simétrico con escaso panículo adiposo, hay presencia de estrías blancas en hemiabdomen inferior. Auscultación los ruidos hidroaéreos normales. Palpación no hay visceromegalias
MIEMBROS SUPERIORES: Manos: leuconiquia, uñas frágiles
Normorreflexia en reflejos: bicipital, tricipital y estilorradial
Signo de Trousseau positivo y singo Chostek positivo.
MIEMBROS INFERIORES: Reflejos osteotendinoso: rotuliano y aquiliano normorreflexia.
Tono y fuerza muscular 3/5 según la escala de Daniels, no hay presencia de edema, pulsos distales en ambas extremidades.
Figura 1. Imagen del estado de la paciente
EXÁMENES DE LABORATORIO
QUÍMICA:
Glucosa basal 125.40 mg/dl
Urea 22.7 mg/dl
BUN 10.61
Creatinina 0.6 mg/dl
Calcio total 4.7 mg/dl
ELECTROLITOS
Magnesio en suero 1.4 mg/dl
Sodio en suero 136.0 mEq/l
Potasio en suero 4.00 mEq/l
BIOMETRÍA HEMÁTICA
Glóbulos blancos 4.5 k/μl
Linfocitos 0.3 k/μl Linfocitos % 7.1 %
Monocitos 0.4 k/μl Monocitos % 9.1 %
Neutrófilos 3.8 k/μl Neutrófilos % 83.1 %
Eosinófilos 0.0 k/μl Eosinófilos % 0.00 %
Basófilos 0.0 k/μl Basófilos % 0.0 %
Glóbulos rojos 4.2 m/μl
Hemoglobina 12.3 g/dl
Hematocrito 37.2 %
MCV 88.6 fl
MCH 29.3 pg
MCHC 33.1 g/dl
RDW–SD 46.8 fl
RDW-CV 14.4 %
Volumen medio plaquetario 8.8 fl
Granulocitos inmaduros valor absoluto 0.03 Granulocitos inmaduros % 0.70
Plaquetas 284.0 k/μl.
INMUNOLOGÍA
HIV 1 – 2 No reactivo
Hepatitis B No reactivo
Hepatitis A No reactivo
Hepatitis C No reactivo
VDRL No reactivo
HORMONAL
Tiroglobulina (TG) 183.700 ng/ml
LH (hormona luteinizante) 18.6 mui/ml
FSH (hormona folículo estimulante) 6.3 mui/ml
17 beta estradiol 64.8 pg/ml
Antitpo 9.580 UI/ml
Paratohormona (PTH) 7.390 pg/ml Disminuido.
MARCADORES TUMORALES
CA 125 49.0 u/ml Normal
CA 19-9 8.7 u/ml Normal.
URIANÁLISIS
Color Amarillo
Aspecto Ligeramente Turbio
Densidad >=1.030
pH <=5.0
Glucosa Negativo mg/dl
Leucocitos Ca15 /ul
Nitritos Negativo
Cuerpos cetónicos 5.00
Bilirrubinas Negativo
Urobilinógeno 1.0 mg/dl
Sangre Negativo /ul
Proteínas Trace mg/dl
Leucocitos 0-5 /campo
Hematíes 0-3
Células epiteliales Normal /campo
Bacterias Escasas
Filamentos mucosos Escasos
Células renales Negativo /campo
Levaduras Negativo
ECOGRAFÍA TIROIDEA
La glándula tiroides muestra una posición habitual, siendo sus lóbulos de tamaño, contornos y ecogenicidad normales, sin evidencia de lesiones focales sólidas o quísticas, calcificaciones ni otras alteraciones. La vascularización de la glándula impresiona ligeramente aumentada. El istmo tiroideo presenta una ecogenicidad similar a la del resto de la glándula y es de características morfológicas normales. Las estructuras vasculares adyacentes, lo mismo que las estructuras musculares, planos grasos y esófago visualizado a este nivel no muestran alteraciones. Lóbulo tiroideo derecho mide aproximadamente 17 x 7 x 19 mm. Vol de 1.3 cc. Lóbulo tiroideo izquierdo mide aproximadamente 12 x 9 x 26 mm. Vol de 1.3 cc. Se rastrea las glándulas paratiroideas no siendo valorables por este método de estudio. Conclusión: ecografía de tiroides dentro de límites normales, salvo hallazgo descrito.
COPROLOGÍA : Sangre oculta en heces negativo
DISCUSIÓN
Las manifestaciones de este caso incluyeron astenia, parestesias, espasmos musculares distales en extremidades superiores e inferiores, caída de cabello, piel seca y cambios de humor. Además de rigidez muscular en cara, cuello, extremidades superiores y convulsiones tónico-clónicas.
Analizando la clínica de la paciente, se realizó el diagnóstico diferencial con múltiples patologías que cursaban con características similares:
Enfermedades infecciosas que podían producir manifestaciones similares a las de este cuadro, como meningitis, VIH, botulismo, neurosífilis y toxoplasmosis, se descartaron porque la paciente estaba afebril, no tenía factores de riesgo ni antecedentes de exposición, los resultados del análisis de líquido cefalorraquídeo no mostraron la presencia de elementos infecciosos y, en el caso de VIH y toxoplasmosis los análisis de laboratorio fueron negativos.
Se consideró también la Miastenia gravis, que afecta a mujeres entre la segunda y cuarta década de vida (Castro, Caparó y Mesa, 2017). Y la Esclerosis múltiple que, igualmente, en las damas, se presenta frecuentemente en el mismo grupo de edad (Martínez, Ramos, Luna y Arrieta, 2015). Pero se descartó la primera patología porque la paciente no tenía diplopía, ptosis palpebral, debilidad para la masticación, no había afectación de las extremidades de predominio distal y tampoco la facies miasténica (labios abiertos y el maxilar caído). La esclerosis múltiple se descartó porque no había alteraciones de la marcha ni del equilibrio, tampoco dolor, la paciente tenía signo de Lhermitte negativo.
Todos los signos y síntomas de la paciente podían deberse a una hipocalcemia; se encontró signos de Trousseau y Chvostek positivos en el examen físico y se confirmó la hipocalcemia con un nivel bajo de Calcio en las pruebas de laboratorio (Calcemia: 4.7 mg/dL).
Una vez detectada la hipocalcemia como causa de los signos y síntomas, se buscó la causa de dicha alteración, encontrando un valor de Paratohormona de 7.30 pg/mL, lo que indicó Hipoparatiroidismo.
El cuadro clínico de la paciente, y los resultados de laboratorio que confirmaron el diagnóstico de hipoparatiroidismo primario (por déficit en la secreción de paratohormona) constituyeron el elemento final, que, junto con los antecedentes de hipoacusia neurosensorial bilateral y síndrome nefrótico, orientaron al Síndrome de Barakat o síndrome HDR (hipoparatiroidismo «H», sordera neurosensorial «D» y enfermedad renal «R»).
El defecto es causado por deleciones en el cromosoma 10p14 o mutaciones en el gen GATA3. Aunque el síndrome ha sido fenotípicamente definido por esta tríada, la literatura identifica casos con diferentes componentes con o sin defectos GATA3, lo que confunde la definición del síndrome (Barakat et al., 2018).
El diagnóstico del Síndrome de Barakat o HDR es clínico en pacientes que presenten la triada completa, o en una persona con dos de estas características que también tiene historia familiar positiva. Se requiere análisis genético para aquellos que solo presenten sordera o enfermedad renal, que identifique mutación del gen GATA3 (Barakat et al., 2018). En el presente caso, la paciente presentaba la triada completa de hipoparatiroidismo, sordera neurosensorial y enfermedad renal, por lo que no era necesario realizar un análisis genético que determine la mutación en el gen GATA3 para el diagnóstico, el cual se establece por clínica.
Nuestra paciente presenta un síndrome de carácter genético, sin embargo, no se encontró antecedentes de esta patología en ninguno de sus familiares, ni tampoco se ha visto manifestaciones en sus hijos, que puedan estar relacionadas con el síndrome. El papel de las alteraciones genéticas es fundamental para comprender el origen de esta patología.
Se ha encontrado una mutación en el gen GATA3, localizado en la región 10p14-15 en las familias afectadas por el Síndrome de Barakat; GATA3 es un factor de transcripción involucrado en el desarrollo embrionario de la glándula paratiroides, riñón, oído interno, timo y sistema nervioso central (Joseph et al., 2019). Las mutaciones de GATA3 conducen a un espectro de fenotipos HDR (Shim, Choi, Hwang y Yang, 2015).
El hipoparatiroidismo es un elemento constante en el síndrome HDR que ocurre en el 90% de los pacientes, pero no se ha informado de hipoparatiroidismo aislado como resultado de la haploinsuficiencia de GATA3 (Belge et al., 2017). Los pacientes sintomáticos presentan calambres, tetania, miocardiopatía o convulsiones.
La afectación renal es la característica más heterogénea de la tríada, presentándose en un 72.2% de los casos. Se han notificado casos de hipoplasia, displasia, riñones quísticos, reflujo vesicoureteral, síndrome nefrótico, proteinuria, hematuria, acidosis tubular renal proximal y distal, nefrocalcinosis e insuficiencia renal (Chu et al., 2017).
La sordera neuronal sensorial es la característica más constante del síndrome de Barakat o HDR, ocurriendo en el 96.7% de los pacientes y suele ser bilateral. Los pacientes presentan con inicio temprano, hipoacusia neurosensorial moderada a severa usualmente bilateral (Gül et al., 2015). Las alteraciones del gen GATA 3 producen degeneración morfológica progresiva significativa comenzando con las células ciliadas externas en el ápice y finalmente afectando a todas las células ciliadas y células de soporte en toda la cóclea (Barakat et al., 2018).
Este síndrome es muy raro y difícil de diagnosticar, en ocasiones el diagnóstico se retrasa, debido a la combinación de los elementos de la triada. El presente caso es uno de los pocos que se ha informado en América Latina y que, hasta el momento, constituye el primer caso en Ecuador. En la literatura de habla hispana no se menciona mayores detalles de este síndrome, lo que puede explicar que los profesionales no conozcan su existencia; y en la literatura disponible, tampoco se habla de los criterios necesarios para su diagnóstico, esto orienta a que, al ser producido por alteraciones genéticas, sea imprescindible realizar estudios de este tipo; sin embargo, como se mencionó en este caso, no es necesario depender de estos análisis, que son caros y difíciles de realizar en el medio.
CONCLUSIONES
- El síndrome de Barakat (o enfermedad HDR) no es muy conocido ni tan fácil de diagnosticar en especial en América Latina debido a su baja incidencia por lo que llegar a su diagnóstico puede muchas de las veces ser insuficiente, siendo por lo tanto fundamental para poder llegar a él de manera oportuna saber identificar la triada clásica y característica del mismo, sin importar etnia o edad, teniendo en cuenta principalmente el aspecto genético, las implicaciones de este síndrome en futuras generaciones y los antecedentes familiares que presente el paciente, además de la clínica.
- Lanefropatía es uno de los elementos claves junto con el hipoparatiroidismo en la determinación del síndrome de Barakat, en especial si se acompaña de sordera neurosensorial bilateral.
- El diagnóstico de este síndrome es fundamentalmente por exámenes genéticos, buscando principalmente mutaciones en el gen GATA3, mismo que se involucra en el desarrollo embrionario de la glándula paratiroides, riñón, oído interno, sistema nervioso central, entre otros, por esto es muy importante prestar gran atención a la clínica que presente el paciente, ya que nos podría orientar a su diagnóstico, pues debido al escaso conocimiento del mismo por parte del personal médico y a la escasa frecuencia e incidencia en América Latina de este síndrome no existen criterios que encajen esta enfermedad al momento de identificarla y diagnosticarla.
- Al tratar este síndrome, en sí, se busca con mayor preocupación tratar las alteraciones presentes en la triada clásica característica, es decir, tratar el hipoparatiroidismo, que nos llevaría de la mano con la corrección de las alteraciones a nivel neurológico, así como la hipocalcemia que se produce debido a la deficiente acción de la paratohormona. Por otra parte, también se busca la corrección de la sordera neurosensorial, por medio de dispositivos o prótesis auditivas, dependiendo del grado de afección y, por último, se busca corregir la afectación renal.
CONFLICTO DE INTERÉS
Los autores declaran que no tienen conflictos de intereses relacionados con los contenidos de este artículo.
BIBLIOGRAFÍA
- Asociación Española de Cáncer de Tiroides. (2019). Qué es, cómo abordarlo, cuál es el pronóstico: los pacientes con hipoparatiroidismo ya disponen de un manual que resuelve sus principales dudas. Recuperado de https://www.aecat.net/2019/07/02/que-es-como-abordarlo-cual-es-el-pronostico-los-pacientes-con-hipoparatiroidismo-ya-disponen-de-un-manual-que-resuelve-sus-principales-dudas/.
- Barakat, A., Raygada, M., & Rennert, O. (2018). Barakat syndrome revisited. American Journal of Medical Genetics, 176(6), 1341-1348. doi: 10.1002/ajmg.a.38693.
- Belge, H., Dahan, K., Cambier, J., Benoit, V., Morelle, J., Bloch, J., Vanhille, P., Pirson. Y., & Demoulin, N. (2017), Clinical and mutational spectrum of hypoparathyroidism, deafness and renal dysplasia syndrome, Nephrology Dialysis Transplantation, 32(5), 830–837. doi: 10.1093/ndt/gfw271
- Castro, S., Caparó, C., & Mesa, M. (2017). Actualización en Miastenia gravis. Revista de Neuro-Psiquiatría, 80 (4), 247-260. doi: 10.20453/rnp.v80i4.3239.
- Chu, X., Li, Y., Nie, M., Wang, O., Jiang, Y., Li, M., Xia, W., Xing, X. (2017). A novel De novo GATA-binding protein 3 Mutation in a patient with Hypoparathyroidism, Sensorineural deafness, and Renal Dysplasia syndrome. Chin Med J, 130(11), 1378–80.
- Gül, Y., Heves, K., Akie, N., Maki, F., & Sükrü, H. (2015). Novel De novo GATA binding protein 3 mutation in a Turkish boy with Hypoparathyroidism, deafness, and renal dysplasia syndrome. J Clin Res Pediatr Endocrinol, 7(4):344–348. doi: 10.4274/jcrpe.2249
- Joseph, A., Sirisena, N., Kumanan, T., Sujanitha, V., Strelow, V., Yamamoto, R., Wieczorek, S., & Dissanayake, V. (2019). Hypoparathyroidism, Sensorineural deafness and renal disease (Barakat syndrome) caused by a reduced gene dosage in GATA3: a case report and review of literature. BMC Endocr Disord, 19 (111). doi: 10.1186/s12902-019-0438-4.
- Martínez, M., Ramos, O. Luna, I., & Arrieta, E. (2015). Revisión de la esclerosis múltiple (1). A propósito de un caso. Semergen, 41(5), 261-265. doi: 10.1016/j.semerg. 2014. 07.009.
- Shim, Y., Choi, W., Hwang, T., Yang, S. (2015). Hypoparathyroidism, sensorineural deafness, and renal dysgenesis syndrome with a GATA3 mutation. Annals of Pediatric Endocrinology & Metabolism, 20(1), 59-63. doi: 10.6065/apem. 2015. 20.1.59.
- Román, A., Zea, J., Londoño, S., Builes, C., Sanabria, A. (2018). Pilares para el enfoque y tratamiento adecuado del paciente con hipoparatiroidismo. Iatreia, 31(2):155-165. doi: 10.17533/udea.iatreia.v31n2a04.