Índice
Incluido en la revista Ocronos. Vol. IX. N.º 5–Mayo 2026.
Pág. Inicial: Vol. IX; N.º 5: 671
Autor principal (primer firmante): Sheila Lafuente Merino
Fecha recepción: 01/05/2026
Fecha aceptación: 28/05/2026
Ref.: Ocronos. 2026;9(5): 671
Autores:
SHEILA LAFUENTE MERINO
MANUEL JESÚS ACUYO BELASTEGUI
LUIS MARTÍNEZ GONZÁLEZ
MIRIAM TRUEBA VALENZUELA
AINHOA PASAMAR GARCIA
KATTY MIREYA LOMAS TAPIA
Categoría profesional: TCAE
Resumen
La azatioprina es un inmunosupresor que podemos considerar clásico y que, pese a la irrupción de biológicos y moléculas dirigidas, sigue presente en el día a día en la práctica en hospitales y ambulatorios. Se utiliza en enfermedades autoinmunes sistémicas, patología digestiva inflamatoria y trasplante de órganos sólidos, con un perfil de eficacia bien conocido pero una toxicidad que exige vigilancia y cautela. Su metabolismo, que está condicionado por la actividad de enzimas como tiopurina metiltransferasa (TPMT) y NUDT15, determina gran parte del riesgo de mielotoxicidad, lo que ha impulsado la incorporación progresiva de pruebas farmacogenéticas en protocolos de inicio de tratamiento.
Palabras clave:
Azatioprina; inmunosupresores; enfermedades autoinmunes; enfermedad inflamatoria intestinal; trasplante de órgano sólido; mielotoxicidad; farmacogenética; TPMT; NUDT15.
Introducción
Pocos fármacos generan tanto “respeto” entre los sanitarios más jóvenes como la azatioprina: la hemos heredado de generaciones previas, la usamos a diario, pero todos conocemos algún caso de toxicidad severa que nos marcó. A pesar del avance de los agentes biológicos y pequeñas moléculas, la azatioprina es todavía hoy, en pleno 2026, una herramienta activa por su coste relativamente bajo, su eficacia mantenida y su papel como ahorrador de corticoides en múltiples patologías. Vamos a ver en este artículo, desde una perspectiva deliberadamente práctica, qué deberíamos saber hoy para usarla con cierta tranquilidad: cómo funciona, en qué pacientes tiene más sentido, qué pruebas previas conviene solicitar, cómo ajustar la dosis y qué señales de alarma no podemos pasar por alto.
Mecanismo de acción y particularidades farmacológicas
La azatioprina es un profármaco que se convierte en 6‑mercaptopurina y, posteriormente, en nucleótidos de tioguanina, los cuales se incorporan al ADN y ARN de las células en división, interfiriendo su síntesis y función. Este efecto se ejerce de manera preferente sobre linfocitos T y B activados, que dependen de la síntesis de purinas de novo, explicando su papel como inmunosupresor. La molécula se metaboliza a través de varias vías, y así tenemos la catalizada por TPMT y la xantina oxidasa, entre otras. La variabilidad individual en la actividad de TPMT y NUDT15 condiciona la proporción de metabolitos activos (tioguanina nucleótidos) y, por tanto, el riesgo de mielosupresión grave incluso con dosis estándar. En palabras sencillas, esto explica por qué un paciente “aguanta” bien 2–2,5 mg/kg/día mientras otro desarrolla pancitopenia severa en pocas semanas con dosis mucho menores.
Desde el punto de vista farmacocinético, la azatioprina se administra por vía oral, con buena absorción gastrointestinal y una vida media plasmática corta, pero con efectos inmunosupresores que se instauran lentamente, habitualmente tras 6 a 12 semanas. Esto obliga a ajustar las expectativas del paciente, ya que no es un fármaco de rescate agudo, sino de mantenimiento y ahorro de corticoides. Además, el metabolismo hepático y la eliminación renal condicionan la necesidad de ajustes de dosis en hepatopatía o insuficiencia renal moderada‑grave. Aquí, más que una fórmula mágica, suele imponerse el pragmatismo: empezar con dosis reducidas, monitorizar analítica de forma más estrecha y avanzar según tolerancia y respuesta.
Principales indicaciones
En reumatología, la azatioprina se emplea como fármaco de segunda línea o de mantenimiento en lupus eritematoso sistémico (particularmente en nefritis lúpica tras fase de inducción), vasculitis asociadas a ANCA en determinadas fases y, en menor medida, en artritis inflamatorias que no responden a otros fármacos modificadores. En estos escenarios, suele utilizarse para reducir la dependencia de corticoides y mantener la remisión lograda con otros inmunosupresores más potentes o más tóxicos en el largo plazo. En gastroenterología, es un clásico en enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa como tratamiento de mantenimiento y ahorrador de corticoides, sola o en combinación con agentes biológicos como anti‑TNF, donde además puede disminuir la formación de anticuerpos frente al biológico.
En el ámbito del trasplante de órgano sólido, la azatioprina formó parte durante años de la combinación estándar junto con corticoides y ciclosporina y, aunque en muchos centros ha sido desplazada por micofenolato, sigue utilizándose en determinados contextos tales como intolerancia a micofenolato, embarazos, limitaciones de coste y en países donde la disponibilidad de opciones más recientes es menor. También se emplea, con menor frecuencia, en patologías dermatológicas autoinmunes (p. ej., pénfigo vulgar, dermatomiositis) y en determinadas glomerulopatías inmunológicas, siempre con el mismo razonamiento de fondo, el de ofrecer inmunosupresión mantenida con un perfil de seguridad aceptable.
Farmacogenética y pruebas previas
Uno de los cambios más relevantes de la última década es la incorporación progresiva de la farmacogenética al uso de tiopurinas. La determinación de la actividad o genotipo de TPMT, y más recientemente de NUDT15, identifica pacientes con alto riesgo de mielotoxicidad grave antes de iniciar el tratamiento. Pacientes con deficiencia completa de TPMT (actividad casi ausente) presentan un riesgo muy elevado de pancitopenia con dosis convencionales, por lo que, en la práctica, la azatioprina suele considerarse contraindicada o se utiliza solo con dosis muy reducidas y monitorización extrema. En deficiencias parciales (heterocigotos), la recomendación habitual es iniciar con dosis aproximadamente un 50% menores y ajustar en función de la tolerancia y de la analítica.
En países y centros donde estas pruebas no están disponibles de forma rutinaria, la realidad sigue siendo menos ideal, y es que se inicia con dosis bajas, se vigila el hemograma con frecuencia (cada 1 o 2 semanas al principio) y se confía en detectar precozmente cualquier signo de mielosupresión. Antes de comenzar, resulta razonable solicitar hemograma, perfil hepático y renal, serologías básicas (hepatitis B y C, VIH, varicela, según contexto) y revisar el calendario vacunal, sobre todo en pacientes que previsiblemente van a recibir inmunosupresión prolongada. Una conversación clara con el paciente sobre signos de alarma (fiebre, infecciones recurrentes, hematomas o sangrado fácil, ictericia) suele hacer más por la seguridad que cualquier algoritmo sofisticado.
Pautas de dosificación, ajustes y monitorización
La dosis habitual en adultos oscila entre 1,5 y 2,5 mg/kg/día, ajustada a peso real, indicación y comorbilidades. En muchos casos es prudente iniciar con apenas 0,5 a 1 mg/kg/día durante 1 o 2 semanas, especialmente en pacientes mayores, con reserva hematológica limitada o con dudas sobre la capacidad de seguimiento estrecho. Posteriormente, se apunta, ahora sí, hacia la dosis objetivo según tolerancia, con incrementos graduales. Durante las primeras 8 a 12 semanas se recomienda monitorizar hemograma y perfil hepático al menos cada 1 o 2 semanas, esparciendo después a 1 a 3 meses una vez estabilizado el tratamiento.
El ajuste debe ser individual: neutropenias leves, elevaciones discretas de transaminasas o síntomas digestivos pueden manejarse reduciendo dosis o fraccionando la toma. En cambio, la aparición de leucopenia grave, pancitopenia o hepatotoxicidad significativa exige suspensión inmediata, estudio dirigido (incluida, si es posible, revisión de metabolismo de tiopurinas) y, en ocasiones, tratamiento de soporte intensivo. La interacción con alopurinol merece una mención específica: este fármaco inhibe la xantina oxidasa y puede aumentar considerablemente los niveles de metabolitos activos de tiopurinas, por lo que, si se usan conjuntamente, la dosis de azatioprina suele reducirse al 25–33% de la dosis estándar, con monitorización estrecha.
Efectos adversos
Los efectos adversos más habituales incluyen síntomas digestivos (náuseas, vómitos, dolor abdominal), rash (erupción) cutáneo y elevación leve de transaminasas, que a menudo son manejables con ajustes de dosis o cambios en el horario de toma. La mielosupresión es, sin embargo, la complicación que más preocupa: puede manifestarse como leucopenia aislada o pancitopenia y, si no se detecta a tiempo, derivar en infecciones graves que pueden llegar a ser mortales. El riesgo aumenta en pacientes con deficiencia de TPMT o NUDT15, en combinación con otros mielosupresores o con alopurinol no ajustado.
A largo plazo, se ha descrito un aumento del riesgo de determinados tumores, de los que mencionamos linfomas y cáncer cutáneo no melanoma, en pacientes tratados con tiopurinas, sobre todo en el contexto de trasplante y enfermedad inflamatoria intestinal. Este riesgo parece relacionarse con la intensidad y duración de la inmunosupresión global más que con el fármaco aislado, pero obliga a extremar medidas de fotoprotección y a mantener una vigilancia oncológica razonable. En algunos pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal, se ha descrito un síndrome similar a hepatitis con colestasis y fiebre, que suele remitir al suspender el fármaco. Como en casi todo en Medicina, es importante no obviar síntomas nuevos que aparecen en la fase de escalada de dosis.
Situaciones especiales: embarazo, infecciones y vacunas
En embarazo, la azatioprina ocupa una posición un tanto “incómoda pero aceptada”. Los datos acumulados sugieren que, a dosis habituales, puede utilizarse cuando el balance beneficio‑riesgo es favorable, especialmente en enfermedad inflamatoria intestinal y ciertas patologías autoinmunes donde la alternativa es un brote severo con riesgo para la madre y el feto. Se suele evitar, no obstante, iniciar tratamiento por primera vez durante el embarazo si existen otras opciones, y se recomienda monitorizar estrechamente tanto a la madre como al recién nacido.
En el contexto de infecciones, la recomendación generalmente aceptada es suspender temporalmente la azatioprina ante infecciones significativas (neumonía, sepsis, etc.) Y reintroducirla cuando la situación se estabiliza y, por último, respecto a vacunas, se recomienda completar, en la medida de lo posible, la vacunación frente a patógenos relevantes (hepatitis B, neumococo, gripe anual, VPH según edad) Antes de iniciar el tratamiento y, posteriormente, evitar vacunas con virus vivos en pacientes bajo inmunosupresión mantenida. El mensaje al paciente es simple: “las vacunas inactivadas, en general, sí; las de virus vivos, mejor consultarlas antes”.
Conclusiones
La azatioprina sigue siendo, en 2026, un fármaco tan vigente como exigente, y su uso nos acerca a controlar enfermedades autoinmunes complejas, mantener la estabilidad de trasplantes y reducir, de manera tangible, la exposición crónica a corticoides en múltiples patologías. Sin embargo, su margen terapéutico estrecho, la variabilidad interindividual en el metabolismo y el potencial de toxicidad grave obligan a tener mucho cuidado, y realizar pruebas previas razonables (cuando están disponibles), una titulación gradual y una monitorización analítica sistemática. La incorporación de la farmacogenética de TPMT y NUDT15 ha supuesto un paso adelante importante, pero no exime de la vigilancia clínica ni de la responsabilidad compartida con el paciente.
Para los sanitarios, hay que integrar la azatioprina en estrategias terapéuticas cada vez más complejas, donde conviven biológicos, pequeñas moléculas y otros inmunosupresores clásicos. La experiencia de saber cuándo insistir, cuándo cambiar y cuándo parar sigue siendo insustituible y se construye a base de casos reales más que de ensayos clínicos perfectos.
Bibliografía
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