Revisión Bibliográfica: Ataxia de Friedreich y sus manifestaciones cardiovasculares

Incluido en la revista Ocronos. Vol. IV. Nº 4–Abril 2021. Pág. Inicial: Vol. IV; nº4: 150

Autor principal (primer firmante): Santiago Andrés Vintimilla Pesántez

Fecha recepción: 24 de abril, 2021

Fecha aceptación: 28 de abril, 2021

Ref.: Ocronos. 2021;4(4): 150

Autores:

Dr. Pablo Quinde Moncayo. Hospital General Vicente Corral Moscoso. https://orcid.org/ 0000-0003-0768-1243

Lcdo. Braulio Álvarez Loja. Hospital General Vicente Corral Moscoso. https://orcid.org/ 0000-0002-1568-0729

Publica TFG cuadrado 1200 x 1200

Md. David Chávez Espinoza. Hospital General Vicente Corral Moscoso. https://orcid.org/ 0000-0001-9956-2967

Md. Santiago Vintimilla Pesantez. Hospital Misereor de Gualaquiza – Morona Santiago. https://orcid.org/ 0000-0003-1450-6128

Resumen

La Ataxia de Friedreich es una enfermedad caracterizada por la modificación del gen FRDA en el cromosoma 9q13. La afección de esta proteína induce a la alteración en la expresión de la frataxina. Cuando esta se altera, surgen cambios moleculares y muerte celular debido a la acumulación de hierro en las mitocondrias y elevación de las especies reactivas de oxígeno.

El daño ocurre mayoritariamente en las neuronas, causando una alteración en las mismas; sin embargo, surge alteraciones además en el corazón, causando fibrosis cardiaca. La sintomatología se presenta en la adolescencia, con neuropatías sensoriales periféricas, cambios vestibulares, hiporreflexia, mioclonias y disartria. Las manifestaciones sistémicas incluyen cardiomiopatías, diabetes mellitus y deformidad en los pies. Específicamente en el corazón, el miocardio se vuelve hipertrófico con engrosamiento de las paredes ventriculares, que posteriormente evoluciona a insuficiencia cardiaca y a la muerte.

El objetivo de esta revisión bibliográfica es informar a la comunidad científica de la presencia de manifestaciones sistémicas, sobre todo cardiovasculares, en la Ataxia de Friedreich; ya que, esta enfermedad no solamente se caracteriza por la presencia de alteraciones neurológicas, sino de afecciones a diferentes aparatos y sistemas del cuerpo humano, como el corazón, debido a la alteración celular que la Ataxia de Friedreich provoca.

Palabras clave

Cardiomiopatía, ataxia de Friedreich, insuficiencia cardiaca, frataxina, mitocondria

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Abstract

Friedreich Ataxia is a disease characterized by the FRDA gene alteration in 9q13 chromosome. The affection in this protein causes the frataxin expression dysfunction. When it’s affected, it becomes molecular changes and death cells due to iron accumulation in mitochondria, and reactive oxygen species. Damage occurs mainly in neurons, causing the affection in itself; nevertheless, there are also alterations in the heart, causing cardiac fibrosis. Symptomatology is shown in adolescence, with peripheral and sensorial neurophaties, vestibular changes, hyporeflexia, myoclonus and dysarthria. Systemic manifestations include cardiomyopathies, diabetes mellitus, and foot deformity. Specifically in the heart, myocardium becomes hypertrophic with thickening of the ventricular walls, which later, progresses to heart failure and death.

The objective of this bibliographic review is to communicate the scientific community about the presence of systemic manifestations, especially cardiovascular ones, in Friedreich´s Ataxia; because, this disease not only is characterized by the presence of neurological manifestations, but also by affections to different apparatus and systems of the human body, such as the heart, due to the cellular alteration that Friedreich´s Ataxia causes. 

Key words:

Cardiomyopathy, Friedreich´s ataxia, heart disease, frataxin, mitochondria

Introducción

La Ataxia de Friedreich es una patología autosómica recesiva neurodegenerativa, de mayor presencia en los adolescentes y adultos jóvenes. Una gran cantidad de pacientes suelen presentar hipertrofia ventricular izquierda. Cabe recalcar que la esperanza de vida de estos pacientes es significativamente baja, llegando a los 40 años, y el 60% de los pacientes fallecen por causas cardíacas (1). Esta enfermedad provoca pérdida de habilidades motoras y la incapacidad de caminar en 10 a 15 años desde el comienzo de la enfermedad debido a la neuro-degeneración de la raíz del ganglio dorsal, cuyas manifestaciones se basan en presentar escoliosis debilitante y con el inicio de una cardiomiopatía hipertrófica severa (2).

Etiología

Esta patología es causada mayoritariamente por la expansión del triplete genético GAA y la pérdida de función en el gen de la frataxina del cromosoma 9q21.11 (3). Existe una correlación entre la repetición del triplete GAA, el comienzo y la severidad de los síntomas; si bien un gen normal tendría entre 7 y 34 repeticiones, puede haber hasta 66-1700 repeticiones de trinucleótidos, siendo asociado con enfermedades más severas y con presencia de cardiomiopatía. Las expansiones de GAA más grandes se asocian con un inicio más temprano de la enfermedad, una progresión más rápida de la debilidad muscular, una mayor frecuencia de miocardiopatía y arreflexia en las extremidades superiores.

Las repeticiones entre 34 y 100 rara vez causan enfermedad. Sin embargo, las repeticiones ininterrumpidas se consideran pre-mutaciones y pueden expandirse a más de 300 repeticiones en una sola generación. En relación a la frataxina, el hierro se acumula dentro de las mitocondrias, reaccionando con el oxígeno para generar radicales libres y al mismo tiempo reducir las capacidades antioxidantes mitocondriales. La deficiencia de frataxina finalmente da como resultado la muerte celular, en particular de neuronas, cardiomiocitos y células beta pancreáticas. Estas repeticiones conducen a una reducción de la transcripción del gen de la frataxina, lo que lo silencia y reduce la producción de frataxina. Existen estudios que demuestran la relación entre la deficiencia de frataxina y la inactividad de los clusters de hierro y azufre, presentes en las mitocondrias. Por lo cual, el mecanismo de homeostasis del hierro mitocondrial se ve alterado por la disminución de la fraxatina; lo cual, se traduce con disminución del nivel de energía, y el subsecuente grado de hipertrofia cardíaca que ésta puede causar. Aunque, no solamente ese es la causa. Se ha demostrado que existe depósitos de hierro en los cardiomiocitos, lo que contribuye a la hipertrofia, sugiriendo el daño oxidativo del tejido mediado por la toxicidad del hierro (4)(5).

Prevalencia

La Ataxia de Friedreich es la ataxia más común, llegando al 50% de todos los casos de ataxia y al 75% de pacientes menores de 25 años. Es más frecuente en pacientes de ascendencia europea occidental. A nivel mundial, la prevalencia es de 1 por cada 40.000 personas. La tasa de portadores de este tipo de Ataxia es de 1 en 75. Como enfermedad autosómica recesiva, afecta por igual a hombres y mujeres. La edad de aparición suele ser entre la adolescencia, más comúnmente entre los 8 y los 15 años (5).

Fisiopatogenia

La característica de la Ataxia de Friedreich se refleja en la anormalidad en las vías sensoriales centrales, que se encuentran en la columna posterior médula espinal, los tractos espinocerebelar, las vías eferentes cerebelares y la porción distal de los tractos motores corticoespinales. Otras anormalidades incluyen atrofia de regiones cerebelares, como el núcleo dentado.

Los nervios periféricos muestran una pérdida de fibras sensoriales largas mielinizadas, provocando la pérdida de neuronas sensoriales primarias en la raíz del ganglio dorsal de la médula espinal; cuyo resultado puede progresar a alteraciones de tipo cerebelares y ataxias sensoriales, que caracterizan esta enfermedad. La afección cardíaca se produce por un desorden mitocondrial (ya mencionado), con lo cual, se produce una proliferación mitocondrial, pérdida de proteínas contráctiles y el subsecuente desarrollo de fibrosis miocárdica. Además, la afección del ventrículo izquierdo se produce de tal forma, que se vuelve grueso y se manifiesta con una hipertrofia (simétrica o asimétrica) o una cardiomiopatía dilatada (6) (7) (8).

Manifestaciones clínicas cardiovasculares

Las cardiopatías ocurren en 2/3 de todos los pacientes que presentan Ataxia de Friedreich y es una causa frecuente de muerte, sobre todo la cardiomiopatía hipertrófica (9)(10). Raramente antes de las manifestaciones neurológicas, e incluso, si el paciente es referido al cardiólogo, las manifestaciones neurológicas se evidenciarán primero; sin embargo, estas manifestaciones preceden a las cardíacas. Sin embargo, la ausencia de sintomatología cardiovascular en presencia de manifestaciones neurológicas, nos hace sospechar de mosaicismo de la expansión del triplete GAA y de inestabilidad somática del tejido. La sintomatología cardiovascular se manifiesta con cardiomiopatía hipertrófica o hipertrofia ventricular izquierda se presenta entre el 28 – 100%.

La angina cardíaca y la isquemia cardíaca son infrecuentes. La hipertrofia septal asimétrica o la cardiomiopatía dilatada son menos comunes, y más bien, son una progresión de una cardiomiopatía hipertrófica (11). El 56% de los pacientes con Ataxia de Friedreich se caracterizan por presentar insuficiencia cardíaca dentro de 6 meses. La cardiomiopatía presente en estos pacientes se caracteriza por presentar hipertrofia ventricular izquierda y una fracción de eyección normal o casi normal, asociado a síntomas de insuficiencia cardíaca provocado por disfunción diastólica del ventrículo izquierdo, ya sea por relajación alterada o rigidez aumentada del ventrículo izquierdo. La progresión de la dilatación del ventrículo izquierdo, sumado a la disfunción sistólica se asocia por un peor pronóstico (12)(13).

Diagnóstico

El diagnóstico se basa en la detección de las variantes patogénicas del FXN.

  • Alelos normales: 5-33 GAA repeticiones. Más del 80 – 85% de los alelos, contienen menos de 12 repeticiones y el 15% aproximadamente tienen 12 – 33 repeticiones. Alelos normales mayor a 27 repeticiones de GAA son muy infrecuentes.
  • Alelos mutados normales: 34 – 65 repeticiones del GAA. Aunque la frecuencia exacta de estos alelos no ha sido formalmente determinada, la frecuencia de aparición de las mismas es menos del 1%
  • Alelos de alta penetrancia: 66 a 1300 repeticiones de GAA. La mayoría de los alelos expandidos contienen entre 600 – 1200 repeticiones de GAA
  • Boderline: 44 – 66 repeticiones GAA. La longitud de la repetición no ha sido claramente determinada si presenta o no la enfermedad (14).

Diagnóstico cardiovascular

  • Electrocardiografía: En casi todos los casos se encuentra alterado. El ritmo suele ser sinusal, presentando inclusive taquicardia, aunque el paciente puede presentar cuadros de arritmias supraventriculares, particularmente fibrilación auricular, flutter auricular, o taquicardia por reentrada atrio-ventricular. El hallazgo más común es la inversión de la onda T a nivel ínfero-lateral o generalizado. Otros hallazgos incluyen alteraciones del segmento ST, tales como elevación o depresión del segmento ST; además de alteraciones de la onda T, con aplanamiento de la misma. Cuando se localiza hipertrofia del ventrículo izquierdo en el electrocardiograma, el ecocardiograma siempre manifestará hipertrofia. La desviación del eje es muy frecuente que se encuentre desviado a la derecha (15)(16).

Ilustración 1. Electrocardiograma con ondas Q inferolaterales

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Fuente: Cardiomyopathy in Friedreich’s Ataxia. Salazar P, Indorkar R, Dietrich M, Farzaneh-Far A. Eur Heart J. 2018;39(7):631

  • Ecocardiografía: Este estudio suele demostrar en mayor frecuencia hipertrofia concéntrica del ventrículo izquierdo, pero puede manifestar en otros casos hipertrofia septal asimétrica. Se puede evidenciar también alteración de la función sistólica con preservación relativa de la fracción de eyección. Sin embargo, la fracción de eyección disminuye a medida que incrementa la edad. Además, se demuestra hipertrofia del músculo papilar (16).

Ilustración 2. Ecocardiograma bidimensional en un paciente con Ataxia de Friedreich, con evidencia de engrosamiento de la pared posterior y del septum interventricular en la figura A. En la figura B, se demuestra dilatación de la cavidad ventricular izquierda.

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Fuente: Heart disease in Friedreich’s ataxia. Hanson E, Sheldon M, Pacheco B, Alkubeysi M, Raizada V. World J Cardiol. 2019;11(1):1-12.

  • Resonancia Magnética Cardíaca: El estudio relaciona la cantidad de repeticiones del triplete GAA con el grado de remodelación cardíaca, e incluso, con la edad de comienzo de la patología. La masa del ventrículo izquierdo disminuye con la cantidad de tiempo desde que esta se ha manifestado (más de 15 años), con lo cual, se llega a la presunción de un adelgazamiento cardiaco conforme avanza la enfermedad. Incluso, en este estudio se puede utilizar adenosina, y así se determina el grado de perfusión miocárdico; que, en estos pacientes con Ataxia de Friedreich, se encuentra disminuido. Otra característica que se evidencia en estos pacientes es la presencia de fibrosis del tejido cardiaco, que se corrobora por el adelgazamiento concomitante del ventrículo izquierdo en estadios avanzados; con lo cual, se llega a la conclusión que esta fibrosis es una característica común de estos pacientes durante la progresión de esta enfermedad (16).

Ilustración 3. Resonancia Magnética Cardiaca, con evidencia de fracción de eyección de 45% y con hipertrofia septal asimétrica leve (17).

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Fuente: Cardiomyopathy in Friedreich’s Ataxia. Salazar P, Indorkar R, Dietrich M, Farzaneh-Far A. Eur Heart J. 2018;39(7):631

Tratamiento

Terapias modificadoras de la enfermedad

Los ensayos clínicos se han concentrado en tratar la deficiencia de frataxina, específicamente considerando el rol que desempeñan con el estrés oxidativo y la acumulación de hierro en la Ataxia de Friedreich; por lo cual, se ha usado antioxidantes y agentes quelantes del hierro, siendo evaluados por su uso en monoterapia y por combinación, con resultados inconsistentes. Existen otros medicamentos que se basan en mejorar la deficiencia de frataxina; por ejemplo: Inhibidor de la histona desacetilasa, que es una estrategia terapéutica prometedora.

Un ensayo realizado con nicotinamida, un inhibidor del inhibidor de la histona desacetilasa de clase III, ha demostrado aumentos sostenidos en los niveles de frataxina en pacientes con Ataxia de Friedreich. La terapia mayormente utilizada a base de antioxidantes, comenzando con agentes como: coenzima Q (CoQ) y vitamina E. En combinación, pueden mejorar las anormalidades biogenéticas del corazón, con mejoría significante del corazón y sistema musculo-esquelético, manteniendo mejoría por 47 meses; sin embargo, la sintomatología y progreso de la afección al sistema nervioso central continua. L-acetilcarnitina a dosis de 1000 mg, mejora la coordinación en los movimientos entre 3 y 6 meses. La Eritropoyetina a 5000 unidades internacionales 3 veces a la semana aumenta significativamente la frataxina después de 8 semanas, con reducción de los radicales de oxígeno (18)(19).

Tratamiento cardiovascular

El tratamiento para sintomatología cardíaca depende de la alteración que se presente. Siempre se debe recordar que está prohibido usar inotrópicos negativos o medicamentos pro-arrítmicos, debido a que el corazón presenta una alteración estructural o incluso, insuficiencia cardíaca. La decisión de usar anticoagulantes debe ser basar según la escala CHA2DS2VASc2. No es necesario tratamiento de soporte en pacientes con fracción de eyección normal o si no presentan signos ni síntomas de insuficiencia cardíaca. Si el paciente presenta insuficiencia cardíaca de base y fracción de eyección disminuida, se debe iniciar tratamiento.

Se sugiere iniciar inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina o bloqueador del receptor de angiotensina y un betabloqueante; ya que, el uso de estos, se traduce en la reducción de la mortalidad y hospitalización. Si presentan sintomatología propia de insuficiencia cardíaca, se debe añadir diuréticos, como antagonistas de los receptores de mineralocorticoides, sobre todo si hay disminución de la fracción de eyección de menos de 35% y la escala NYHA es de III o IV. Se puede considerar usar digoxina dependiendo de la sintomatología y de la fracción de eyección. Pacientes con fracción de eyección menor de 35%, electrocardiograma con QRS mayor de 0.12 segundos, y ritmo sinusal, debe considerarse terapia con dispositivos, como: terapia de resincronización cardíaca (19)(20).

Conclusiones

La Ataxia de Friedreich es una patología neurodegenerativa con un componente etiológico de tipo genético que afecta a las células a nivel molecular, que lleva a causar alteraciones neurológicas; sin embargo, las alteraciones no solamente se centran en el sistema nervioso, sino que llegan a afectar inclusive al corazón; por lo que, es necesario tomar en cuenta que estos pacientes siempre deben ser vigilados a nivel multidisciplinar, sobre todo a nivel cardiovascular; esto es vital, debido a que los pacientes con progresión avanzada de la enfermedad, suelen manifestar principalmente problemas cardiovasculares.

CONTRIBUCIÓN DE LOS AUTORES:

Contribuciones de autores

Vintimilla S: Concepción y diseño del autor. Recolección de datos, revisión bibliográfica, escritura y análisis del artículo con lectura y aprobación de la versión final.

Información de los autores

Santiago Andrés Vintimilla Pesántez: Médico Rural del Hospital Misereor – Gualaquiza. ORCID: https://orcid.org/ 0000-0003-1450-6128

Disponibilidad de datos

Los datos fueron recolectados de revistas y bibliotecas virtuales y está a disposición.

Consentimiento para la publicación

Los autores aprueban de manera unánime la publicación de esta revisión en la Revista Ocronos

Agradecimiento

A mis padres, tíos, familiares y al Doctor Aguirre por confiar siempre en mí.

Aprobación ética y consentimiento para la publicación

Los autores no reportan conflictos de intereses.

Financiamiento

Los autores no reportan financiamiento por parte de ninguna organización o empresa.

Conflicto de intereses

Los autores no reportan conflictos de intereses.

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