Ocronos – Editorial Científico-Técnica

Revisión bibliográfica sobre la anemia de Fanconi

Incluido en la revista Ocronos. Vol. IV. Nº 2–Febrero 2021. Pág. Inicial: Vol. IV; nº2: 93

Autor principal (primer firmante): Laura Salido Marco

Fecha recepción: 25 de Enero, 2021

Fecha aceptación: 17 de Febrero, 2021

Ref.: Ocronos. 2021;4(2): 93

Autoras:

Laura Salido Marco. Graduada en Enfermería. Unidad de Hematología Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa Zaragoza.

Laura Organero Guerrero. Graduada en Enfermería. Laboratorio de bioquímica Hospital Miguel Servet Zaragoza.

Maria Elena Rodríguez Galera. Graduada en Enfermería. UCI Hospital Miguel Servet Zaragoza.

Raquel Ruiz Ciprés. Graduada en Enfermería. Hematología y laboratorio Hospital Miguel Servet Zaragoza.

María Groote Murillo. Graduada en Enfermería. Traumatología Hospital Miguel Servet Zaragoza.

Palabras clave:

“ANEMIA DE FANCONI” “ANEMIAS RARAS” “FALLOS MEDULARES HEREDITARIOS”

Resumen

La anemia de Fanconi es un trastorno genético y hereditario poco común, asociado con múltiples mutaciones en al menos 20 genes cuyos productos forman parte de los mecanismos de reparación del material genético en las células. Estas mutaciones generan inestabilidad cromosomal.

Clínicamente presenta diversas anomalías congénitas, una insuficiencia medular progresiva y predisposición a desarrollar neoplasias. Debido a la clínica heterogénea que presenta y común con otras patologías hace que se dificulte su diagnóstico y cobre importancia un buen diagnóstico diferencial y de laboratorio.

Abstract

Fanconi anemia is a rare inherited genetic disorder associated with multiple mutations in at least 20 genes whose products are part of the repair mechanisms of genetic material in cells. These mutations generate chromosomal instability.

Clinically, it presents different congenital anomalies, progressive marrow failure and a predisposition to malignancy. Due to the heterogeneous symptoms that it presents and common with other pathologies, its diagnosis is difficult and a good differential and laboratory diagnosis becomes important.

Introducción

Las anemias raras constituyen un grupo heterogéneo de enfermedades poco comunes y poco conocidas incluso entre los profesionales de la salud, debido a su baja prevalencia (< 5 por cada 10.000 habitantes). Debido a ello se hace difícil conocer el pronóstico de la enfermedad o realizar un estudio genético para futuros embarazos y los pacientes pasan largos periodos de tiempo sin diagnosticar o con un diagnóstico incorrecto. 1,2

Más del 80% de las anemias raras son hereditarias, y el resto aparecen en el curso de enfermedades no debidas a trastornos del sistema hematopoyético (anemias secundarias). La aparición de estás pueden deberse a fallos en el hematíe, a trastornos del metabolismo de los factores de maduración o a fallos de médula ósea. La gran mayoría de los fallos medulares tienen un origen congénito y entre ellos destacan la anemia de Fanconi, la eritroblastopenia selectiva o anemia de Diamond-Blackfan y la anemia diseritropoyética congénita (CDA). 1,2,3

La anemia de Fanconi, fue descrita en 1927 por el pediatra Guido Fanconi, es una enfermedad de origen genético, hereditaria de patrón recesivo mayoritariamente autosómico y ligado al cromosoma X. Se engloba dentro de las enfermedades consideradas raras ya que su prevalencia en la población general es de dos a cinco casos por un millón de individuos, con una frecuencia de portadores de 1/300 en Europa y Estados Unidos. El diagnóstico se produce entre los 4 y los 14 años en un 75% de los casos, siendo la media de edad a los 8 años.2,3,4,5

Se caracteriza por presentar insuficiencia medular progresiva, malformaciones congénitas en diferentes órganos en un 70% de los casos (principalmente del radio y el pulgar), manifestaciones hematológicas en

un 75% de los casos y tendencia a desarrollar neoplasias como leucemia, con una incidencia acumulada del 37% y tumores sólidos. La leucemia más frecuente es la leucemia mieloide aguda (LMA).Dentro de los tumores sólidos los más comunes son los carcinomas de células escamosas de cabeza y cuello y del aparato genital femenino y su riesgo de presentarlos es 50 veces mayor que en la población general, con una edad promedio de aparición de 30 años. 4,5

Este tipo enfermedades y mayoritariamente las hereditarias constituyen hoy en día un importante problema clínico y sociosanitario. Su diagnóstico precoz permitirá un buen control de la afectación hematológica y poder realizar los tratamientos quirúrgicos que sean necesarios antes de la aparición de la trombopenia, se podrá identificar antes de la aparición de síntomas la existencia de hermanos afectos o bien durante el embarazo conocer la posibilidad de si el feto pudiera ser un posible donante de progenitores hematopoyéticos para un hermano afecto. 2,5

Objetivos

Objetivo principal

Describir la etiopatogenia y las manifestaciones clínicas de la enfermedad

Objetivo específico

Conocer la importancia del diagnóstico clínico diferencial y de laboratorio

Dar visibilidad a este tipo de enfermedades poco frecuentes.

Desarrollo

Como ya se ha mencionado anteriormente la anemia de Fanconi es autosómica recesiva y además es multigénica, esto se traduce en que para desarrollar esta patología ambos progenitores deben ser portadores y éste debe recibir de ambos el gen defectuoso, ya que, si solo recibiera un gen defectuoso, solo sería portador. Las células de la anemia de Fanconi tienen una característica principal, la inestabilidad cromosómica y la sensibilidad de estas a la mitomicina C o el diepoxibutano, que son agentes que inducen enlaces cruzados en el ADN. 6,7,8,9

Se han identificado 21 genes implicados en la anemia de Fanconi, cuyos nombres derivan de sus correspondientes grupos de complementación o subtipos genéticos. Cada grupo de complementación tiene

un fenotipo diferente y, en algunos casos, en función de a cuál pertenezca se puede determinar la naturaleza y severidad de la patología. Por ejemplo, los grupos FANCA, FANCC O FANCG suponen un 85% de los casos. A nivel mundial el grupo de complementación A representa el 66% de los pacientes, siendo el más abundante. Todas las proteínas codificadas por estos genes actúan sobre una vía común que se encarga de reconocer los daños en el ADN y en su reparación, por lo tanto, en el momento que uno de los eslabones falla, se desarrolla el daño cromosómico y se desencadena el correspondiente fallo celular. 2,6,7,8,9

Presenta un amplio espectro de manifestaciones clínicas, pero podrían agruparse en cuatro grupos: defectos o anomalías congénitas (existentes al nacimiento), aparición de tumores sólidos, anomalías hematológicas y endocrinopatías y fallo en el crecimiento.

Anomalías congénitas: Aparecen en un 60-75% de los casos. No se puede predecir ni el número ni el tipo de anomalía, pero sí se sabe que la severidad aumenta cuanto menor es la edad de diagnóstico. En un 60% de los casos la piel está afectada apareciendo hiperpigmentación, manchas café con leche o lunares de gran tamaño. En un 50% de los casos presentan anomalías en dedos y brazo como, hipoplasia del pulgar, polidactilia, pulgares bífidos o supernumerarios, y/o ausencia de radio. Menos frecuentes nos encontramos anomalías en columna, costillas o displasias de cadera. En un 37% de los varones aparecen anomalías gonadales y del desarrollo sexual como hipogonadismo, azoospermia, criptorquidia e hipospadias mientras que solo el 3% de las mujeres presentarán útero bicorne, malformaciones uterinas, aplasia de útero o vagina. Las mujeres pueden presentar además ciclos menstruales irregulares, retraso en la menarquia o disminución de la fertilidad. Anomalías renales en un 23% de los casos, como hipoplasia o aplasia renal, hidronefrosis, malposición o riñón en herradura. En un 20% de los casos pueden presentar microcefalia, hidrocefalia, implantación baja de las orejas o estrabismo. Y en porcentajes mucho menores pueden tener problemas cardíacos o a nivel gastrointestinal. 10,11

Tumores sólidos: El riesgo a padecerlos aumenta en la segunda década de la vida. En cuanto a las mujeres los más comunes son tumores de cuello de útero, de mama y de vulva. En ambos sexos cáncer de cabeza, cuello y esófago, especialmente en varones fumadores a partir de los 40 años. 12

Anomalías hematológicas: cuando se inicia el fallo medular los pacientes evolucionan hacia la pancitopenia en una media de unos tres años responsable de los cuadros de astenia, infecciones, anorexia y síntomas de sangrado. Dentro de las patologías hematológicas graves aparecen síndromes mielodisplásicos y leucemia mieloide aguda. La tendencia a presentar alteraciones malignas es muy alta con una media de tiempo de aparición de unos siete años. 12

Endocrinopatías y fallo en el crecimiento: Aparecen en torno al 80% de los pacientes y consisten en hipotiroidismo, diabetes mellitus, déficit de hormona del crecimiento, talla baja, intolerancia a la glucosa e hiperinsulinismo. 10,11

El diagnóstico inicial de anemia de Fanconi debe sospecharse ante la presencia de determinadas anomalías físicas, fallo medular y consecuentemente mielodisplasia y leucemia mieloide aguda. El test de diepoxibutano (DEB) y mitomicina C (MMC), se considera el estándar de oro para el diagnóstico de esta patología. Consiste en exponer a los linfocitos del paciente a estas sustancias y buscar un aumento de la rotura cromosómica y de las formas radiales de estos. Para confirmarlo se identifica cualquiera de los 22 genes de la anemia de Fanconi en el individuo y en cuántos alelos aparecen, ya que 19 de ellos deben ser bialélicos para provocar la enfermedad (los recesivos). 13

Respecto a los datos de laboratorio se observará el progresivo descenso en los recuentos celulares de sangre periférica, trombopenia, leucopenia y anemia. Morfológicamente encontraremos macrocitosis con poiquilocitosis, anisocitosis moderada, persistencia de hemoglobina fetal e incremento de concentración sérica de eritropoyetina. A nivel cuantitativo lo primero que aparecerá es trombopenia aislada en más de la mitad de los pacientes. Un examen de médula ósea nos puede aportar más información ya que presentan a menudo clones anómalos que pueden ser detectados en ella. Además, inicialmente es normocelular, se convierte en hipoplásica y progresivamente en aplásica. 14

Además de todo lo mencionado anteriormente debe realizarse un diagnóstico diferencial con otras patologías que tengan características clínicas comunes, con otras enfermedades hematológicas o síndromes que presenten inestabilidad cromosómica. Dentro de este último grupo estarían síndromes como el de ataxia-telangiectasia, xeroderma pigmentos o síndrome de bloom entre otros, con la particularidad de que sólo la anemia de Fanconi presenta esta inestabilidad en presencia de diepoxibutano. Como es la causa genética más frecuente de fallo medular deben incluirse también todos los síndromes o enfermedades congénitas o adquiridas que produzcan citopenias aisladas severas o fallo medular. 14

Anteriormente se ha hablado de la posibilidad de determinar que gen es el implicado en la aparición de la anemia de Fanconi. Además de ayudar en su diagnóstico es muy importante ya que facilita la realización de estudios posteriores para determinar las mutaciones en dicho gen.

Al determinar la mutación se puede detectar la presencia de portadores de la enfermedad entre familiares y realizar estudios de diagnóstico prenatal además de determinar el carácter pronóstico para cada una de las mutaciones en relación con la severidad de la enfermedad. Este diagnóstico se puede realizar de forma prenatal o preimplantacional. El diagnóstico prenatal está indicado en los embarazos en donde el feto tiene un 25% de probabilidad de desarrollar la enfermedad.

El diagnóstico genético preimplantacional, mediante fertilización in vitro, se consigue adelantar el diagnóstico de alteraciones cromosómicas y alteraciones hereditarias graves al estado de embrión, permitiendo seleccionar los embriones sanos para su transferencia al útero materno. Con ello se consigue obtener descendencia sana en una pareja de portadores con altas posibilidades de concebir a un bebe con enfermedades de base genética. En el caso de la anemia de Fanconi es preciso conocer la alteración genética específica que presenta la familia afecta.13,14

Conclusiones

Este tipo enfermedades y mayoritariamente las hereditarias constituyen hoy en día un importante problema clínico y sociosanitario. Debido a su clínica tan heterogénea hace que sea muy importante un buen diagnóstico diferencial y precoz.

Un conocimiento más profundo de este tipo de enfermedades permitirá en un futuro comprender mejor su fisiopatología con el fin de brindar un adecuado manejo clínico a los pacientes que padecen estos trastornos genéticos.

El consejo genético es la parte más importante cuando su diagnóstico es prenatal. La familia que tiene un miembro diagnosticado de anemia de Fanconi debe conocer perfectamente el modo de herencia de la enfermedad y la posibilidad del diagnóstico prenatal con los riesgos que el procedimiento conlleva. Aunque su diagnóstico en esa etapa hace que sea muy importante para poder conocer si el feto podría ser un posible donante en un futuro de precursores hematopoyéticos, en caso de que existiera ya un hermano afecto.

Bibliografía

  1. Vives Corrons JL, Mañú Pereira M del M, Trujillo JP, Surrallés J, Sevilla J. Anemias raras y fallos medulares hereditarios. Arbor [Internet]. 30 de septiembre de 2018 [Consultado el 13 de enero de 2021]; 194(789): 463. Disponible en: http://arbor.revistas. csic.es/ index.php/arbor /article/view/ 2276
  2. Sagaseta de Ilurdoz M, Molina J, Lezáun I, Valiente A, Durán G. Anemia de Fanconi: Consideraciones actuales. Anales Sis San Navarra [Internet]. 2003 Abr [citado 2021 Ene 13]; 26(1): 63-78. Disponible en: http://scielo.isciii.es/ scielo.php? script=sci_arttext& pid=S1137-6627200 3000100 006&lng=es.
  3. Auerbach, AD. (2003). Diagnosis of Fanconi anemia by diepoxybutane analysis. Current Protocols in Human Genetics, 37 (1): 8.7.1-8.7.15.
  4. Auerbach, A. D. (2009). Fanconi anemia and its diagnosis. Mutation Research / Fundamental and Molecular Mechanisms of Mutagenesis, 668 (1): 4-10.
  5. García-de Teresa B, del Castillo V, Molina B, Frías S. Diagnóstico clínico y de laboratorio de la anemia de Fanconi. Acta Pediátrica de México. [Internet]. 2012. [Consultado el 13 de Enero de 2021]; 33(1): 38-43. Disponible en: https://www.redalyc. org/pdf/4236/4236 40332007.pdffgh
  6. Ramírez M, Surrallés J. Anemia de Fanconi: nuevo gen causal identificado. Genética Médica. [Internet]. 2017 [Consultado el 13 de Enero de 2021]. Disponible en: https:// revistageneticamedica. com/2017/08/04/rfwd3- anemia-fanconi/
  7. Annette L, Medhurst Pia AJ. et al. Direct interactions of the five known Fanconi anaemia proteins suggest a common functional pathway. Human Molecular Genetics. [Internet]. 2001 [Consultado el 13 de Enero de 2021]; 10(4): 423-430. Disponible en: https://academic.oup. com/hmg/article/ 10/ 4/423/2901544
  8. Dong H, Nebert D, Bruford E, Thompson D, Joenje H, Vasiliou V. Update of the human and mouse Fanconi anemia genes. Human Genomics. [Internet]. 2015 [Consultado el 14 de Enero de 2021]. 9(32) Disponible en: https://humgenomics. biomedcentral.com/articles/10. 1186/ s40246-015-0054-y
  9. Bluteau D, Masliah-Planchon J, Clair- mont C, Rousseau A, Ceccaldi R, Dubois d’Enghien C, Leblanc T. Biallelic inactivation of REV7 is associated with Fanconi anemia. The Journal of Clinical Investigation. 2016; 126 (9): 3580-3584.
  10. Glanz A, Frasser FC. Spectrum of anomalies in Fanconi Anaemia. J Med Genet. [Internet] 1982 [Consultado el 14 de Enero de 2021]; 19: 412-416. Disponible en: https://jmg.bmj.com/ content/ jmedgenet/19/ 6/412.full.pdf
  11. Alter BP, Frissora CL, Halpérin DS, Freedman MH, Chitkara U, Alvarez E et al. Fanconi´s anemia and pregnancy. Br J Haematol. [Internet] 1991 [Consultado el 14 de Enero de 2021]; 77: 410-418. Disponible en: https://onlinelibrary. wiley.com/doi/epdf/10. 1111/ j.1365-2141.1991. tb08593.x
  12. Alter BP.Fanconi’s anemia and malignancies. Am. J. Hematol. [Internet] Octubre de 1996 [Consultado el 14 de Enero de 2021]; 53(2): 99-110. Disponible en: https://online library. wiley. com /doi/epdf/ 10.1002/% 28SICI%291096 -8652%281996 10%2953%3A2% 3C99%3A%3ª AID- AJH7%3E3.0. CO%3B2-Z
  13. Mehta P, Tolar J. Fanconi Anemia. GeneReviews [Internet]. 2002 [Consultado el 19 de Enero de 2021]. Disponible en: https://www.ncbi.nlm. nih.gov/books/ NBK1401/
  14. Alan DA, Niklas D, Eva C. Guinan, Akiko Shimamura. Marrow Failure. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. [Internet] 2002 [Consultado el 19 de Enero de 2021]; 2002(1): 58–72. Disponible en: https://ashpublications. org/hematology/article/ 2002/1/58/18597/ Marrow-Failure

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