Revisión bibliográfica sobre la anemia de Blackfan Diamond

Incluido en la revista Ocronos. Vol. IV. Nº 4–Abril 2021. Pág. Inicial: Vol. IV; nº4: 121

Autor principal (primer firmante): Laura Salido Marco

Fecha recepción: 26 de Marzo, 2021

Fecha aceptación: 21 de Abril, 2021

Ref.: Ocronos. 2021;4(4): 121

Autoras:

  • Laura Salido Marco. Graduada en Enfermería. Unidad de Hematología Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa Zaragoza.
  • Laura Organero Guerrero. Graduada en Enfermería. Laboratorio de bioquímica Hospital Miguel Servet Zaragoza.
  • Raquel Ruiz Ciprés. Graduada en Enfermería. Hematología y laboratorio Hospital Miguel Servet Zaragoza.
  • María Groote Murillo. Graduada en Enfermería. Traumatología Hospital Miguel Servet Zaragoza.

Palabras clave:

“ANEMIA DE BLACKFAN DIAMOND” “ANEMIAS RARAS” “APLASIA MEDULAR” “APLASIA PURA DE SERIE ROJA”

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Resumen

La anemia de Blackfan Diamond es una rara anemia hipoplásica hereditaria y congénita, autosómica dominante causada por una serie de mutaciones y deleciones en genes de proteínas ribosomales. Los síntomas pueden presentarse en cualquier momento, pero más frecuentemente es que ocurran en el primer año de vida.

El diagnóstico se establece a partir de la clínica, un examen de laboratorio, un diagnóstico molecular y otro diferencial con otras patologías que presenten alteraciones en la médula ósea. El tratamiento consiste en terapia con corticoides y transfusiones sanguíneas como primera línea. Siendo el trasplante de células madre el único curativo.

Este tipo enfermedades y mayoritariamente las hereditarias constituyen un importante problema clínico y sociosanitario. Un conocimiento más profundo de este tipo de enfermedades permitirá en un futuro comprender mejor su fisiopatología con el fin de brindar un adecuado manejo clínico a los pacientes que padecen estos trastornos genéticos.

Abstract:

Blackfan Diamond anemia is a rare hereditary and congenital autosomal dominant hypoplastic anemia caused by a series of mutations and deletions in ribosomal protein genes. Symptoms can appear at any time but most often occur in the first year of life.

The diagnosis is established from the clinic, a laboratory test, a molecular diagnosis and a differential diagnosis with other pathologies that present alterations in the bone marrow. Treatment consists of first-line corticosteroid therapy and blood transfusions. Stem cell transplantation being the only cure.

This type of disease, and mostly hereditary, constitute an important clinical and social health problem. A deeper knowledge of this type of disease will allow in the future to better understand its pathophysiology in order to provide adequate clinical care to patients suffering from these genetic disorders.

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Introducción

Más del 80% de las anemias raras son hereditarias y son consideradas así debido a su baja prevalencia (<5 por cada 10.000 habitantes). Son un grupo heterogéneo de enfermedades poco comunes y desconocidas que hace que se dificulte su diagnóstico o pronóstico. La aparición de estas anemias puede deberse a trastornos del metabolismo de los factores de maduración, a fallos en el hematíe o a fallos en la médula ósea (aplasia medular). La gran mayoría de los fallos en ésta última son congénitos y cómo más comunes podemos encontrar la anemia diseritropoyética congénita (CDA), la anemia de Fanconi y la eritroblastopenia selectiva o anemia de Blackfan Diamond. 1,2,3

La aplasia medular fue descrita por primera vez por Paul Ehrlich en 1988. Puede ser adquirida o congénita y provocar una insuficiencia medular global o selectiva (eritroblastopenias o trombocitopenias o neutropenias). Cuando hay una disminución específica del tejido eritroide se denomina aplasia pura de la serie roja pero

también se la conoce como eritroblastopenia, hipoplasia eritroblástica, agenesia eritroide o hipoplasia eritroide. 4,5,6

Los pacientes con aplasia pura de serie roja presentan reticulocitopenia en sangre periférica y anemia; los niveles de plaquetas y leucocitos son normales, pero en médula ósea se observa una disminución de la actividad eritroblástica. Esta aplasia se divide en dos grandes grupos, congénita y secundaria; en el desarrollo de esta revisión nos centraremos en el primer grupo, el cual está representado por la anemia de Blackfan Diamond (ABD).4,5,6

La ABD fue descrita por primera vez en 1936 y más concretamente por Louis Diamond y Kenneth Blackfan en 1938. Es una rara anemia hipoplásica hereditaria y congénita y su incidencia se estima en 5-10 casos por millón de nacidos vivos sin observarse incidencias diferentes ni por sexo ni por raza. Está causada por una serie de mutaciones y deleciones en genes de proteínas ribosomales. Los síntomas pueden presentarse en cualquier momento, pero más frecuentemente es que ocurran en el primer año de vida. El 35% de los pacientes son diagnosticados en el primer mes, el 90% en torno al primer año, pero existen casos de pacientes que puede prolongarse hasta los 6 años. 7,8

Objetivos

Objetivo principal

Describir la etiopatogenia y las manifestaciones clínicas de la enfermedad

Objetivo específico

Conocer los criterios diagnósticos y la importancia del diagnóstico clínico diferencial y molecular

Explicar los diferentes tratamientos existentes en la actualidad.

Dar visibilidad a este tipo de enfermedades poco frecuentes.

Desarrollo

La ABD es una enfermedad genética que se transmite con un patrón mendeliano autosómico dominante, salvo si existe mutación en el gen GATA que entonces está ligado al cromosoma X y se transmite de forma recesiva. El 75% de los casos son resultado de una mutación esporádica y el 25% la presentan en un cromosoma que envuelve el gen relacionado con la proteína ribosomal, pero otros factores juegan un papel importante en el proceso ya que no existe relación entre las manifestaciones clínicas y el tipo de mutación. 9

El 10% de los casos presenta una anemia importante en el momento del nacimiento elevándose al 90% en el primer año de vida. Se caracteriza por ser macrocítica y presentar reticulocitopenia, insuficiencia o ausencia de precursores de glóbulos rojos en una médula ósea por lo demás sana, aumento de la adenosina desaminasa de los eritrocitos y retraso en el crecimiento. Esta anemia se acompaña de palidez, letargia y en los casos más severos de insuficiencia cardiaca 10

Entre un 30% y un 50% de los pacientes con ABD presentan anomalías congénitas y malformaciones, siendo más frecuentes en la zona de cuello, craneofaciales como dimorfismos en la cara (macro o microcefalia, macroglosia, micrognatia o fontanela mayor de lo normal), en las extremidades superiores (eminencia tenar aplastada, dedos supernumerarios o ausencia del pulgar), corazón y sistema urinario (riñón en forma de herradura o agenesia renal). Se describen facies típicas como labio superior grueso y nariz achatada, más comunes en los varones. Estos pacientes tienen además un mayor riesgo de malignidad, tanto hematológicas como de origen sólido. 11,12,13

La ABD se debe sospechar en lactantes menores de 1 año que presenten retraso en el crecimiento, palidez, malformaciones congénitas y anemia severa con reticulocitopenia. Para realizar su diagnóstico tendremos en cuenta los datos que nos aporte el laboratorio, los criterios diagnósticos descritos en la actualidad, un diagnóstico molecular y otro diferencial. Los datos de laboratorio que podemos encontrar son:

  • Anemia macrocítica normalmente, con hemoglobinas comprendidas entre 4 g/dl y 6 g/dl.
  • Leucocitos y plaquetas normales.
  • Incremento de la hemoglobina fetal y expresión del antígeno i.
  • Disminución o ausencia de los precursores eritroides en médula ósea con celulariedad global normal.
  • De forma excepcional: hiperplasia eritroide en médula ósea con retraso en la maduración 14

La European Society of Pediatric Hematology and Immunology, establece los siguientes criterios diagnósticos, los cuales deben estar todos presentes y de no ser así existen unos de soporte que contribuyen al diagnóstico 15

Criterios diagnósticos

  • Anemia macrocítica, normocrómica, desarrollada en el primer año de vida.
  • Reticulocitopenia profunda.
  • Medula ósea normocelular con selectiva deficiencia de precursores eritroides.
  • Normal o leve disminución del recuento de leucocitos.
  • Normal o leve incremento del recuento de plaquetas.

Criterios de soporte mayor

  • Mutación genética clásica de ABD
  • Antecedente heredo familiar positivo

Criterios de soporte menor

  • Hemoglobina fetal elevada
  • Anomalías congénitas
  • Actividad elevada de la adenosina desaminasa de los eritrocitos.
  • Sin evidencia de otro síndrome de insuficiencia de médula ósea 15

Diagnóstico molecular

Las lesiones genéticas de la ABD se producen en genes que codifican proteínas ribosómicas. Estas lesiones pueden ser o bien una mutación, detectada en el gen RPS19 en la mayoría de los pacientes y en 12 genes más que también codifican proteínas ribosomales; o bien una deleción identificada en más de 20 genes.

Las técnicas disponibles para identificar estos defectos genéticos son: la secuenciación de Sanger y/o el array de hibridación genómica comparativa. Si no se logra identificar ninguna mutación con ellas el siguiente paso será hacer la secuenciación del exoma. En un 65%-70% de los pacientes se logra identificar la mutación. 15,16

Diagnóstico diferencial

Su importancia deriva de establecer un buen diagnóstico diferencial con otras entidades que cursen con deficiencia de la médula ósea. Entre ellas están la anemia hipoplásica severa, la anemia diseritropoyética congénita y la eritroblastopenia transitoria de la infancia. Uno de los datos que se utilizarían para diferenciarla de ésta última es la adenosina desaminasa, que en el caso de la ABD se encuentra elevada en un 47% de los casos. Algunas infecciones virales como el parvovirus B19 también pueden cursar con deficiencia de médula ósea. 16

La base del tratamiento de la ABD son los corticoides y las transfusiones sanguíneas, aunque en un 35% de los pacientes se han descrito remisiones espontáneas. Un 80% de los pacientes responden al tratamiento con corticoides, aunque en otras bibliografías se habla de un 50-75% de los casos. 14,16

La buena o mala respuesta a estos fármacos se asocia a una mayor o menor edad de presentación, siendo más eficaz cuando mayor es la edad de inicio, también influye la historia familiar de ABD y que los niveles de plaquetas sean normales. Se utiliza prednisona o prednisolona a dosis inicialmente menores, 2 mg/kg/día y se irá aumentando la dosis en función de la respuesta. Una vez que se logre mantener la hemoglobina en torno a 9 g/dl- 10 g/dl se irá reduciendo la dosis de corticoesteroides hasta lograr mantenerla en esos niveles con la mínima dosis posible. Se sugiere repetir las dosis de corticoides durante el curso de la enfermedad para volver a recuperar la sensibilidad, si esto no fuera suficiente se puede utilizar dosis de metilprednisolona de 30-100 mg/kg/día como segunda elección. 14,16

La terapia transfusional de mantenimiento en pacientes resistentes a la terapia con esteroides debe mantener niveles de Hg mayores a 7 g/dl, La mayor complicación de esta terapia es la hemosiderosis, que puede resultar en una importante morbimortalidad, pero un inicio temprano con la terapia de quelación de hierro disminuye el riesgo de padecer esta complicación. 14,16

El trasplante de médula ósea es considerado como otra alternativa de tratamiento siendo éste curativo y cuando el paciente no responde a la terapia con esteroides. Se realiza a partir de familiares con HLA idénticos y también con donantes no emparentados, pero la diferencia es significativa cuando se realizan a partir de HLA idénticos. La importancia de realizarlo en fases precoces de la enfermedad deriva del daño multiorgánico que pueden presentar por las transfusiones de repetición, por lo que a veces el uso de esta terapia podría acarrear mayores efectos secundarios. 14,16

Conclusiones

La anemia de Blackfan Diamond es una enfermedad congénita, de transmisión autosómica dominante y de clínica heterogénea lo cual hace muy importante un buen diagnóstico diferencial y precoz. Se acompaña de anemia, médula ósea hipoplásica, malformaciones congénitas y predisposición a enfermedades malignas.

Supone un reto para la medicina por su complejidad en ser diagnosticada y por su componente genético continuamente a estudio. Cobra importancia la detección de las manifestaciones clínicas y su estudio a nivel molecular.

Como tratamiento de elección se usan los corticoides y las transfusiones sanguíneas, que logran mantener al paciente en unos niveles aceptables de hemoglobina. A pesar de demostrarse su efectividad no es un tratamiento curativo y tras largos periodos de tratamiento genera complicaciones en los pacientes. Ha logrado que la mortalidad de esta enfermedad sea baja pero no disminuye la predisposición de desarrollar malignidades, siendo ésta la causa más frecuente de fallecimiento.

El único tratamiento curativo es el trasplante de células madre hematopoyéticas de un donante HLA idéntico.

Bibliografía

  1. Vives Corrons JL, Mañú Pereira M del M, Trujillo JP, Surrallés J, Sevilla J. Anemias raras y fallos medulares hereditarios. Arbor [Internet]. 30 de septiembre de 2018 [Consultado el 14 de Febrero de 2021]; 194(789): 463. Disponible en: http://arbor.revistas.csic.es/ index.php/arbor/ article/view/2276
  2. Sagaseta de Ilurdoz M, Molina J, Lezáun I, Valiente A, Durán G. Anemia de Fanconi: Consideraciones actuales. Anales Sis San Navarra [Internet]. 2003 Abr [Consultado el 14 de febrero de 2021]; 26(1): 63-78. Disponible en: http://scielo.isciii.es/scielo.php? script=sci_arttext&pid=S1137-66272003000 100006&lng=es.
  3. Auerbach, AD. Diagnosis of Fanconi anemia by diepoxybutane analysis. Current Protocols in Human Genetics. 2003; 37(1): 8.7.1-8.7.15.
  4. Torres Sémper, J.A. Aplasia medular. Escuela Superior Politécnica de Chimborazo. Riobamba [Internet] 2019 Jun [Consultado el 15 de Febrero de 2021]. Disponible en: http:// dspace.espoch.edu.ec/ bitstream/123456789/11857/ 1/94T00371.pdf
  5. Dianzani I, Garelli E, Ramenghi U. Diamond-Blackfan anemia: a congenital defect in erythropoiesis. Haematologica 1996; 81: 560-572
  6. Maldonado Noriega L, Barrera Rodríguez R, Roman Perdomo P, Báez Saldaña R, Vázquez Manríquez ME. Mesotelioma y aplasia pura de serie roja. Rev Inst Nac Cancerol. [Internet] 2000 Mar [Consultado el 16 de Febrero de 2021]; 46(1): 64-69. Disponible en: https:// www.medigraphic. com/pdfs/cancer/ ca-2000/ca001i.pdf
  7. Campagnoli MF, Garelli E, Quarello P, Carando A, Varotto S, Nobili B, Longoni D, Pecile V, Zecca M, Dufour C, Ramenghi U, Dianzan I. Molecular basis of Diamond-Blackfan anemia: new findings from the Italian registry and a review of the literature. Haematologica. 2004 Apr; 89(4):480-9
  8. Cooper Morúa M, Cruz León JP, Córdoba Madrigal G, Jimenes Fonseca R. Anemia de Diamond-Blackfan [Internet]. 2010 [Consultado el 16 de Febrero de 2021]. Disponible en: http:// www.trastornos hematologicos.blog spot.com/2010/08/ anemia-de-diamond- blackfan.html.
  9. Clinton C, Gazda HT. Diamond-Blackfan Anemia. Gene Reviews. [Internet] 2009 Jun [Consultado el 16 de Febrero de 2021]; Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih. gov/books/ NBK7047/
  10. Aspesi A, Borsotti C, Follenzi A. Emerging Therapeutic Approaches for Diamond Blackfan Anemia. Current Gene Therapy. [Internet] 2018 [Consultado el 16 de Febrero de 2021]; 18(6):327-335. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih. gov/pmc/articles/PMC6637096/
  11. Viñas DO, Valdés SC, Álvarez RS. Anemia de Blackfan Diamond. Rev Ciencias Médicas. [Internet] 2017 [Consultado el 17 de Febrero de 2021];21(4):557-562. Disponible en: https:// www.medigraphic.com/ pdfs/pinar/rcm-2017/ rcm174p.pdf
  12. Muñoz A, Madero L. Síndromes de fracaso medular. Hematología y Oncología pediátricas. Madrid: Ergon; 2005. p. 93-105.
  13. Li H, Lodish H, Sieff C. Critical Issues in Diamond-Blackfan Anemia and Prospects for Novel Treatment. Hematology/Oncology Clinics of North America. [Internet] 2018 [Consultado el 17 de Febrero de 2021] ;32(4):701-712. Disponible en: https://pubmed.ncbi. nlm.nih.gov/30047421/
  14. Badillo Navarro K, Maldonado Regalado M. Anemia de Blackfan-Diamond. Presentación de un caso y revisión de la literatura. Rev Esp Pediatr. [Internet] 2007 [Consultado el 18 de Febrero de 2021]; 63 (6):504-507. Disponible en: http://www.seinap.es/wp-content/ uploads/Revista-de- Pediatria/2007/REP%2063-6.pdf#page=62
  15. Engidaye G, Melku M, Enawgaw B. Diamond Blackfan Anemia: genetics, pathogenesis, diagnosis and treatment. The journal of the international Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine. [Internet] 2019 [Consultado el 17 de Febrero de 2021];30:67-81. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih. gov/pmc/articles/PMC6416817/
  16. Gallo S, JiJiménez, Alvarado G. Anemia de Diamond-Blackfan. cienciaysalud [Internet]. 2020 Oct [Consultado el 17 de Febrero de 2021];4(5):63-8. Disponible en: http:// revistacienciaysalud.ac. cr/ojs/index.php/cienciay salud/article/view/137