Anemia aplásica y su relación con el metotrexate. A propósito de un caso

Medi-Hospital. Universidad Nacional de Loja.

La anemia aplásica (AA) o aplasia medular (AM) se da por un déficit de producción de las tres células principales que componen a la sangre los cuales son: glóbulos blancos, las plaquetas y los glóbulos rojos. Por consiguiente, aparece leucopenia, la misma que predispone a la persona a contraer enfermedades infecciosas, trombocitopenia que provoca hemorragias ante mínimos traumatismos, escasez de hematíes que origina anemia, además el oxígeno ya no llega a las distintas partes del cuerpo, por lo que se puede apreciar en pacientes con esta patología disnea.

La aplasia medular se origina por múltiples causas que, las mismas que se dividen en 2 grupos, para su mayor comprensión: congénitas y adquiridas.

* Dra. Varinia Elizabeth Merino Garnica. ** Méd. Cristian Andrés Ruiz Jara, *** Méd. José Fernando Castillo Maza *** Méd. Cristian Alfonso Galarza Sánchez ***** Méd. Gianela Lucia Apolo Aguilar ****** Méd. Karen Isabel Calderon Carrión ******* Méd. Michelle Alejandra Armijos Benítez

* Postgradista de Medicina Familiar y Comunitaria UTPL.

** Médico General. Médico Adscrito en Hospital UTPL. Residente de Emergencia del Hospital Básico Huaquillas.

*** Médico General. Residente de Emergencia del Hospital Básico de Huaquillas.

**** Médico Internista. Docente Investigador del Área de Medicina Humana de la Universidad Nacional de Loja. Diplomado en Diabetes.

***** Médico General. Médico General de primer nivel de atención del IESS en Piñas.

****** Médico General. Residente de MediHospital.

******* Médica General. Residente de MediHospital.

Resumen

A continuación, se presenta paciente de sexo femenino de 61 años con antecedentes de artritis reumatoide desde hace 12 años en tratamiento con ácido fólico 1g y metotrexato 15mg martes de cada semana suspendida hace un año. Refiere con síntomas de disnea, epistaxis y úlceras. La paciente estuvo tratada hasta hace un año aproximadamente con metotrexato, y este es fármaco desarrollado como un análogo estructural del ácido fólico. Como antagonista del ácido fólico, bloquea la síntesis de purinas al inhibir numerosas enzimas regulatorias.

El metotrexato (MTX) es el fármaco modificador de la enfermedad de primera elección en artritis reumatoide. A pesar del uso casi generalizado por reumatólogos en todo el mundo, hay mucha discordancia entre la forma de iniciar la dosis, la vía de administración y la forma de realizar el incremento de dosis.

PALABRAS CLAVE: ANEMIA APLÁSICA (AA), METOTREXATO Y ARTRITIS REUMATOIDEA.

INTRODUCCIÓN

La anemia aplásica (AA) o aplasia medular (AM) se produce, en mayor parte de los casos, por el ataque del tejido hematopoyético (formador de la sangre) de la médula ósea (MO), por los linfocitos T del propio paciente, activados o no por algún agente externo (mecanismo autoinmune). Como consecuencia de la agresión, se produce un descenso del tejido hematopoyético además hay un déficit de producción de los componentes celulares de la sangre: glóbulos rojos (hematíes), glóbulos blancos (leucocitos) y plaquetas.

Por lo tanto, se produce una leucopenia, la misma que predispone a la persona a contraer enfermedades infecciosas, trombocitopenia que provoca hemorragias ante mínimos traumatismos, escasez de hematíes que origina anemia, dificulta la llegada de oxígeno a los distintos órganos del cuerpo. La aplasia medular emerge por múltiples causas que clásicamente se dividen en 2 grupos: congénitas y adquiridas. Las congénitas obedecen a trastornos genéticos, como en la anemia de Fanconi y el Síndrome de Shwachman-Diamond. Las adquiridas son en la mayoría de causa desconocida o secundarias a la utilización de ciertos medicamentos, exposición a radiaciones o enfermedades virales.

PRESENTACIÓN DEL CASO

Paciente femenina de 61 años con antecedentes de artritis reumatoide desde hace 12 años en tratamiento con ácido fólico 1g y metotrexato 15mg martes de cada semana suspendida hace un año. Refiere que hace aproximadamente 2 meses presentó deformidad en manos con desviación cubital de articulaciones metacarpo falángicas acompañado de edema rubor y calor en articulaciones de manos rodillas y tobillos; mialgias, artralgias, dificultad para la deambulación, disminución de fuerza, hace aproximadamente 1 mes presenta lesiones ampollas en muñecas, y úlceras bucales y en extremidades superiores e inferiores (estadio 2) , hace 9 días cuadro se exacerba con odinofagia, disfagia, secreción purulenta a través de úlcera de muñeca, y sangrado a través úlceras de boca así como epistaxis posterior y disnea de moderada intensidad, razón por la cual acude esta casa de salud.

Antecedentes patológicos personales:

Artritis reumatoide, tratada con ácido fólico 1 miligramo y metotrexato 15 mg martes de cada semana, suspendida hace un año.

Heridas infectadas por mordedura canina, hospitalizada por 19 días, recibiendo cefuroxima 500mg/ 12h, hace 2 meses.

Antecedentes familiares:

Madre: Hipertensión arterial

Hábitos fisiológicos: Alimentación: 3 veces al día, dieta blanda, tibia, todo cocido, sin vegetales crudos, ni lácteos. Diuresis: 3 veces al día. Catarsis: 1 veces al día. Sueño: 6 horas, no reparadores

Examen físico: Signos vitales: TA: 116/70 mmHg, FC: 54 min, FR: 18 min, Sat O2: 96%, FIO2: 28%, Peso: 66 Kg, Talla: 1.65 cm, Índice de masa corporal (IMC): 24.8

Examen físico regional: Cabeza: normocefálica, simétrica. Ojos: pupilas isocóricas, fotorreactivas bilaterales. Conjuntivas pálidas, ojo derecho discoria pupilar, ojo izquierdo opacidad cristalino (catarata). Nariz: características normales, fosas nasales permeables con cánula nasal de oxígeno a 3 litros por minuto, mucosa nasal hiperemia con restos hemáticos. Pabellón auditivo: características normales, conducto auditivo externo permeable. Boca: mucosas orales húmedas, labios gruesos, orofaringe hiperemia, petequias en paladar blando, úlceras en paladar duro, cubierta por placa blanquecina, úlceras en mucosa de mejillas bilateral, úlceras en carrillos dentales, ausencia de úvula, restos hemáticos en labios.

Cuello: móvil, sin presencia de adenopatías, tiroides AO

Tórax: Inspección: Tórax Anterior: presencia de petequias, equimosis y manchas hipercrómicasdiseminadas. Tórax Posterior: simétrico; Auscultación: Tórax Anterior Corazón: hipofonético rítmico, no soplos. Pulmones: murmullo alveolar conservado, Tórax Posterior Pulmones: murmullo alveolar conservado.

Abdomen: Inspección: globoso a expensas de panículo adiposo, presencia de escoriación enhipocondrio izquierdo con hiperpigmentación de la piel, lesión excoriativa en mesogastrio región umbilical de 7 x 2 cm de diámetro.

Auscultación: ruidos hidroaéreos disminuidos. Palpación: Suave y depresible, dolor a la palpación profunda en epigastrio, edema de pared abdominal que deja fóvea, Murphy negativo.

Región inguinal: Presencia de úlceras en región inguinal e infra-abdominal, en número de 6, cubierta de crema blanquecina.

Extremidades; Inspección: Forma y longitud normales, Piel seca, gruesa y descamativa, lesión excoriativa en tercio distal de brazo derecho, muñeca y mano con piel circundante desvitalizada con presencia de úlcera en dorso de muñeca con secreción blanquecina de 1×1 cm, dorso de mano izquierda úlcera de 3×3 cm de diámetro con piel circundante descamativa, edema de miembro superior derecho +/4, deformidad de manos con desviación cubital de articulaciones metacarpo falángicas, leuconiquia en uñas bilateral.

Palpación bilateral: tono y fuerza disminuidos, MSD 3/5, MSI 3/5, MID 3/5 MII 3/5 según la escala de DANIELS. Úlceras en estadio 2, porque presenta erosión epidérmica, ampollas y abrasión.

EXÁMENES DE LABORATORIO

Biometría hemática:

Hematocrito 24.7 %, hemoglobina 8.3g/Dl, leucocitos 0.1 (K/uL), linfocitos porcentaje 30% Neutrófilos porcentaje 20%, monocitos porcentaje 30%, eosinófilos porcentaje 0.00%, plaquetas 97(K/uL), MCV 81.8(fL), basófilos 0.0 %, glóbulos rojos 3.0 M/ul, MCH 27.5 pg, MCHC 33.6g/Dl, RDW-CV 19.7, volumen medio plaquetario 11Fl, Granulocitos inmaduros valor absoluto 0.02, Granulocitos inmaduros valor 20.00 %, recuento plaquetario 132000, velocidad de eritrosedimentación Westeergreen 40.0 mm/h.

Bioquímica sanguínea

Urea 93.0 mg/dL, creatinina 1.1 mg/dL, BUN 43.46 mg/ dL, glucosa basal 212.40 mg/Dl, ácido úrico 2.6 mg/Dl, AST (TGO) 14.9 U/l, ALT (TGP) 11.2 U/l, GAMA GT 55.0 U/l, fosfatasa alcalina 107.0 U/l, deshidrogenasa láctica 357.0 LDH, proteínas totales 5.3, globulina 2.6, albumina 2.7,

BILIRRUBINAS SÉRICAS: Bilirrubina total 0.940, bilirrubina directa 0.640, bilirrubina indirecta 0.300

Inmunología:

HIV 1-2, HEPATITIS B-HBsAg, HEPATITIS A- IgM, HEPATITIS C, V.D.R.L todos no reactivos.

Ferritina 871.8

Medulograma:

Sitio de punción: EIPSI (espina iliaca postero-superior izquierda )

Grumos: Presentes

Consistencia ósea: Muy disminuida. Disminuida para la edad aproximadamente 20%, no se observa blastos ni células de metástasis, ocasionales mastocitos

Serie eritroide: Eritropoyesis displásica hipoplásica

Pronormoblasto: 1%

Normoblasto basofílico: 1%

Normoblasto policromatófilo: 1 %

Normoblasto ortocrómico: 3%

Serie mieloide: Mielopoyesis muy hipoplásica

Promielocito: 0%

Mielocito: 0%

Metamielocito: 0%

Cayados y segmentados: 0%

Eosinófilos: 15%

Relación mielo-eritroide: 2.5: 1

Serie linfoplasmocítica: Linfocitosis relativa

Células plasmáticas: 1%

Leucocitos: 1 %

Linfocitos: 7.7%

Serie megacariocítica: Aplásica

Conclusión

Se observa una medula ósea hipoplásica, con cambios displásicos en la serie roja como son eritroblastos ortocromáticos trinucleados

Compatible: Aplasia medular severa

Elaboración: Dr. Cristian Galarza S.

DISCUSIÓN

Paciente femenina presentó artritis reumatoide diagnosticada hace 12 años, tratado con ácido fólico 1 mg y metotrexato de 15 mg una vez por semana, suspendida hace aproximadamente 1 año, llega a casa de salud con disnea, epistaxis, úlceras; en base a estos síntomas presentados nos planteamos el presente síndrome: SÍNDROME DISNEICO CRÓNICO AFEBRIL CON COMPROMISO HEMATOLÓGICO Y AUTOINMUNITARIO, en base a lo mencionado se tomaron en consideración los diagnósticos diferenciales expuestos a continuación:

1. Sepsis, se la descartó por ausencia bradicardia, fiebre, alteraciones del estado de conciencia y escalofríos.
2. Linfoma no Hodgkin, porque no presenta fiebre sin causa aparente, diaforesis nocturna, piel pruriginosa. pérdida de peso sin causa aparente y anorexia,

• Lupus Eritematoso Sistémico LES, se la descarta por no presentar, fiebre, alopecia, cefalea, erupción facial tipo mariposa, fenómeno de Raynaud, pérdida de peso, dolor abdominal, náuseas o vómito.
• Granulomatosis de Wegener, se la descartó por no presentar nariz en silla de montar.
• Agranulocitosis, se descarta porque no presenta fiebre, escalofríos, neumonía y dolor de garganta.
• Enfermedad de Behçet, se la descartó porque no presenta uveítis, ni bultos rojos en la piel parecido al acné.
• Síndrome de Sjögren, se lo descarta por no presentar afonía, ganglios linfáticos inflamados, síndrome del ojo seco y tos seca convulsiva.
• Síndrome de Churg-Strauss, se descartó por no presentar sinusitis, fiebre, diaforesis nocturna, tos, arritmias, dolor abdominal y hemorragia digestiva, diarrea, náuseas, vómitos, hiporexia y pérdida de peso.
• Purpura trombocitopénica idiopática en esta enfermedad los recuentos de glóbulos rojos y glóbulos blancos suelen ser normales, pero el recuento de plaquetas es bajo y se lo descarta porque los resultados de los exámenes en la paciente presentan los niveles de glóbulos blanco, rojos y plaquetas disminuidos.
• Leucemia linfática crónica (CLL), se la descartaporque las personas con CLL tienen linfocitosis y la paciente presenta linfocitopenia.
• Policitemia vera se la descarta mediante una biometría hemática ya que los resultados demostraron que presenta glóbulos blancos, rojos y plaquetas se encuentran disminuidas, cuando en esta enfermedad se suelen encontrar todos aumentados.
• Macroglobulinemia de Waldenström esta enfermedad presenta un resultado en el examen de hepatitis c negativo y el valor medio de la concentración de hemoglobina en el momento del diagnóstico es de 10mg/dl; descartándolo ya que mediante la biometría hemática muestra un resultado de 3mg/dL, es decir un valor menor al que debería encontrarse este.

El metotrexato, es un fármaco desarrollado como un análogo estructural del ácido fólico. Como antagonista del ácido fólico, bloquea la síntesis de purinas al inhibir numerosas enzimas regulatorias. El metotrexato (MTX) es el fármaco modificador de la enfermedad de primera elección en artritis reumatoide. A pesar del uso casi generalizado por reumatólogos en todo el mundo, hay mucha discordancia entre la forma de iniciar la dosis, la vía de administración y la forma de realizar el incremento de dosis.

El metotrexato es un ácido débil que se elimina por vía renal, mediante filtración glomerular y secreción tubular activa. Cualquier alteración de la función renal se traduce en concentraciones plasmáticas por encima de valores umbrales durante más tiempo, aumentando la gravedad de los efectos adversos.

El ácido fólico antagoniza la acción citotóxica del metotrexato a varios niveles: a) por inhibición competitiva con el metotrexato por la entrada dentro de la célula; b) por disminución de la poliglutamación del metotrexato por competición por la enzima folilpoliglutamato sintetiza; y c) por competición directa por la dihidrofolato reductasa, desplazando al metotrexato de su sitio de unión.

Las reacciones adversas leves del metotrexato, que se observan con mayor frecuencia son la estomatitis ulcerativa, náuseas-vómitos, molestias abdominales y reacciones cutáneas. Las náuseas y vómitos empeoran con las dosis altas y requieren una premeditación con antagonistas de la serotonina y corticosteroides.

La toxicidad del metotrexato es dependiente de la dosis. Es por esto que se ve influenciada por factores que afecten su absorción, distribución y excreción. A dosis elevadas o bajas continuadas en el tiempo pueden producir efectos graves como la neumonitis, hepatotoxicidad y mielosupresión y otras de carácter más leve como alteraciones gastrointestinales. Aproximadamente el 10 % de los pacientes con psoriasis o artritis reumatoide tratados con metotrexato experimentan este tipo de reacciones adversas. Además, el metotrexato puede causar anemia aplásica (AA) o aplasia medular (AM) en un 3% de los pacientes que son tratados con este medicamento.

Otros efectos secundarios gastrointestinales incluyen gingivitis, glositis, faringitis, anorexia, diarrea, hematemesis, sangrado gastrointestinal incluyendo melena, perforación gastrointestinal, enteritis, y pancreatitis. Estas reacciones adversas digestivas pueden ser el factor limitante de las dosis a utilizar en un tratamiento oncológico.

Dentro de los efectos adversos cutáneos pueden aparecer exantema, eritema, prurito, fotosensibilidad, hiperpigmentación de piel y uñas, vasculitis, herpes zoster, erupciones herpetiformes, urticaria, o trastornos en la cicatrización de las heridas

Las dosis utilizadas son de 5-25mg semanales por vía oral o parental. Se recomienda la realización de hemograma, bioquímica sanguínea y con pruebas de función hepática cada 3 meses, para observar alguna alteración en los exámenes solicitados y así evitar complicaciones, como es el de nuestro caso. Dado que unos de los efectos adversos pueden deberse al déficit de ácido fólico, se recomienda la administración de este (1 mg/día), una vez al día de preferencia en la mañana o 2 miligramos el día anterior al metotrexate, el día que se toma el metotrexate y el día después de tomar el metotrexate.

CONCLUSIONES

• En pacientes tratados con metotrexato se recomienda la realización de hemograma y bioquímica sanguínea, anuales con pruebas de función hepática. Dado que unos de los efectos adversos pueden deberse al déficit de ácido fólico, y por lo tanto se recomienda la administración de este (1 mg/día).
• La aplasia medular inducida por metotrexato está descrita como una reacción adversa muy rara, pero es importante tenerla presente debido a su gravedad, llegando en muchos casos a ser mortal.

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