Incluido en la revista Ocronos. Vol. VI. Nº 9–Septiembre 2023. Pág. Inicial: Vol. VI; nº9: 192
Autor principal (primer firmante): María José Nebot Villacampa
Fecha recepción: 19 de agosto, 2023
Fecha aceptación: 15 de septiembre, 2023
Ref.: Ocronos. 2023;6(9) 192
Autores:
- María José Nebot Villacampa Farmacéutico.
- María del Mar García Andreu. Médico.
- Catalina Cayetana Suso Estívalez. Médico.
- Elena Castillón Lavilla. Médico.
- Laura Martínez González. Médico.
- Genoveva Zapico Aldea. Médico.
Palabras clave: Leucemia mieloide crónica, inhibidores de tirosin-quinasa, adherencia
Resumen
Objetivo El objetivo fue evaluar la adherencia al tratamiento con inhibidores de tirosín-quinasa (ITKs) en pacientes con leucemia mieloide crónica (LMC) así como su correlación con los resultados clínicos.
Método: Estudio retrospectivo entre enero 2010 y marzo 2019. Se incluyeron todos los pacientes tratados con ITKs. Variables recogidas: sexo, edad, tiempo en tratamiento, fármaco, grado de respuesta molecular (RM) y citogenética (RC). La adherencia fue evaluada mediante la tasa de posesión de medicación (TPM) y el Test de Morisky-Green.
Resultados: Se incluyeron un total de 37 pacientes, algunos tratados con varios fármacos durante el periodo de estudio, por lo que hubo un total de 52 episodios de tratamiento.
La mediana del tiempo en tratamiento fue de 41,7 meses (0,9 – 202.4). Se alcanzó RM completa en el 71,2% de los casos.
Se observó un 80,8% de pacientes con una adherencia > 90% según la tasa de posesión de medicación (TPM), mientras que el 39,1% presentaron alta adherencia al tratamiento, 43,5% media y 17,4% baja según el test de Morisky-Green. No se observó una clara correlación entre los resultados obtenidos por ambos métodos de medición de la adherencia ni entre la adherencia y el desarrollo de una respuesta al tratamiento óptima.
Conclusiones: A pesar de que el pequeño tamaño muestral no nos ha permitido obtener resultados estadísticamente significativos, sí que hemos podido observar cierta tendencia a una mayor efectividad del tratamiento en los pacientes adherentes.
Por ello, tenemos que seguir trabajando en intentar mejorar la adherencia en nuestros pacientes.
Introducción
La Leucemia Mieloide Crónica (LMC) es un trastorno hematológico mieloproliferativo clonal que afecta a las células madre hematopoyéticas dando lugar a una proliferación descontrolada de los elementos sanguíneos 1. Se estima que representan el 15% de las leucemias 2.
La serie mieloide suele ser la más afectada con una sobreproducción fundamentalmente de granulocitos maduros (neutrófilos, eosinófilos y basófilos) 1.
Su incidencia anual es de aproximadamente 1-1,5 casos por cada 100.000 habitantes. En los últimos años se ha observado un aumento de su prevalencia, debido al aumento de la supervivencia de los pacientes diagnosticados de LMC. La edad media al diagnóstico es de 60-65 años 2.
Una de las principales características de esta patología es la presencia de una translocación recíproca entre el gen BCR del cromosoma 22 con el ABL del cromosoma 9, denominada Cromosoma Philadelphia y cuyo producto es el reordenamiento molecular conocido como gen BCR-ABL que va a codificar una proteína con actividad tirosin-quinasa y que presenta un importante papel en el crecimiento celular.
Este reordenamiento se observa hasta en el 90% de los pacientes diagnosticados de leucemia mieloide crónica 2, 3.
Aproximadamente el 50% de los pacientes están asintomáticos al diagnóstico, en estos casos el diagnóstico suele producirse de forma casual al detectarse anormalidades en las pruebas de laboratorio.
Un pequeño porcentaje de los pacientes presentan síntomas al diagnóstico, siendo los más frecuentemente detectados los de carácter constitucional (pérdida de peso con anorexia, fiebre y/o sudoración).
Puede aparecer esplenomegalia, molestias abdominales, hemorragias o dolores óseos, entre los síntomas más frecuentes 4,5.
La Leucemia Mieloide Crónica puede presentar 3 fases a lo largo de su evolución, la fase crónica, detectada hasta en el 95% de los nuevos diagnósticos, normalmente asintomática y de larga evolución (3 a 6 años).
Las otras dos fases de la enfermedad son la fase acelerada y la crisis blástica, con una rápida progresión en caso de no realizar tratamiento activo 3.
El tratamiento de la Leucemia Mieloide Crónica se basaba en el empleo de busulfán, hidroxiurea, interferón-alfa solo o en combinación con quimioterapia y el trasplante de progenitores hematopoyéticos.
Sin embargo, la eficacia de estos tratamientos era bastante modesta con una supervivencia a los 5 años en torno al 40% 6.
Sin embargo, el desarrollo de los inhibidores de tirosin-quinasa (ITKs) dirigidos contra el gen de fusión BCR-ABL en LMC supuso una gran revolución en el tratamiento de los pacientes con leucemia mieloide crónica (LMC) cromosoma Philadelphia positivo (Ph +).
El primer ITK comercializado fue imatinib, autorizado por primera vez en España en el año 2004, que demostró ser superior de forma estadísticamente significativa a la combinación de interferón alfa junto a citarabina tanto en términos de respuesta hematológica completa (95,3% vs 55,5%, respectivamente) y respuesta citogenética completa (73,8% vs 22,1%), como en términos de supervivencia libre de progresión a los 12 meses (96,6% vs 79,9%) 7.
Posteriormente se publicaron los resultados a largo plazo con un seguimiento medio de 5 y 10 años, mostrando una supervivencia global del 89% y 86%, respectivamente 8,9.
Se han comercializado otros fármacos inhibidores de tirosín-quinasa (ITKs) de segunda generación como dasatinib y nilotinib, primero autorizados en caso de fracaso o intolerancia a imatinib 10–12, y posteriormente en primera línea 13,14.
Más recientemente se ha comercializado bosutinib que ha demostrado ser activo incluso en presencia de mutaciones capaces de conferir resistencia a imatinib, dasatinib o nilotinib, excepto la mutación T315I15,16. Ponatinib ha sido el último ITK comercializado que es activo también en pacientes portadores de la mutación de resistencia T315I17.
Respecto a la evaluación de la respuesta, en el año 2006 se publicaron una serie de recomendaciones para la monitorización de la respuesta tras el inicio del tratamiento, así como los criterios para valorar el tipo de respuesta obtenida por los pacientes.
Estas recomendaciones fueron actualizadas en 2013 18,19.
Se han definido tres tipos de respuesta en los pacientes con (LMC) Ph+ tratados con ITKs, así como los criterios que deben cumplir (Tabla 1).
La respuesta hematológica, la respuesta citogenética que es evaluada mediante el análisis de las células pluripotenciales de médula ósea en metafase en el cariotipo, informando del porcentaje de metafases con cromosoma Ph+, analizando al menos 20 metafases y la respuesta molecular medida como la ratio de transcritos BCR-ABL respecto a la escala internacional 2,18.
Tabla 1. Tipos de respuestas y criterios para su monitorización.
Ver: Anexos – Adherencia a inhibidores de tirosin-quinasa en Leucemia Mieloide Crónica y efectividad del tratamiento, al final del artículo
En la actualidad, el tratamiento de la Leucemia Mieloide Crónica (LMC) se basa en el empleo secuencial y crónico de fármacos inhibidores de tirosín-quinasa (ITKs) dirigidos contra el gen BCR-ABL con el objetivo de alcanzar una respuesta óptima a nivel hematológico, citogenético y molecular y, además, mantener la enfermedad en su fase crónica 2,3.
Con el objetivo de evitar el tratamiento indefinido con ITKs en pacientes con Leucemia Mieloide Crónica, se han publicado varios estudios que evalúan la tasa de recaídas tras la suspensión de imatinib en pacientes que habían alcanzado RMC y que la hubieran mantenido durante al menos 2 años.
Se observó que el 43% de los pacientes que suspendieron tratamiento con imatinib mantenía RMC a los 12 meses 20.
Rousselot et al. describen que el 50% de los casos mantenían respuesta a los 18 meses 21.
Sin embargo, en los pacientes que presentaron recaída de la enfermedad, la reintroducción del ITK consigue de nuevo alcanzar respuesta molecular completa en un elevado porcentaje de pacientes 20.
Estos datos ponen de manifiesto la importancia de una correcta adherencia para lograr alcanzar una respuesta óptima 22.
Sin embargo, debemos tener en cuenta que la falta de adherencia en los tratamientos crónicos es un problema universal y real. La Organización Mundial de la Salud (OMS) estima que la adherencia en tratamientos crónicos es del 50%, sin embargo, otros estudios indican que la prevalencia de la no adherencia varía entre el 25 y el 50% 23,24, datos similares a los observados en nuestro medio 25.
A nivel hospitalario, se han notificado datos similares, Ibarra et al. 26 evaluaron la adherencia al tratamiento crónico en 43 hospitales españoles mediante el test de Morisky-Green observando una adherencia del 56%.
La falta de adherencia en enfermedades onco-hematológicas es un problema relativamente reciente, ya que la administración parenteral de los tratamientos garantizaba el cumplimiento terapéutico, sin embargo en la actualidad, más del 25% de las alternativas terapéuticas en el paciente onco-hematológico son de administración oral 27.
La gravedad de la patología de base haría suponer que las tasas de adherencia serán óptimas, sin embargo, se ha observado una amplia variabilidad, con una adherencia estimada entre el 14% y el 100% 28.
Respecto a la adherencia en pacientes con leucemia mieloide crónica Ph+ en tratamiento con inhibidores de tirosín-quinasa (ITKs), varios estudios han evaluado este parámetro.
El estudio belga “ADAGIO” 29 evaluó la adherencia a imatinib en 169 pacientes con leucemia mieloide crónica (LMC), de los cuales un 33% fueron considerados no adherentes y solo el 14% tomó adecuadamente el 100% de las dosis prescritas. El estudio publicado por Marín et al 22 relacionó la falta de adherencia a imatinib (<90%) con una menor probabilidad de alcanzar respuesta molecular completa o mayor.
Otro estudio italiano mostró resultados similares observando como los pacientes con una adherencia mayor al 90% presentaban una mejor respuesta al tratamiento 30.
Por todo ello, consideramos de vital importancia la evaluación de la adherencia en los pacientes con LMC en nuestro medio, no solo de aquellos tratados con imatinib, si no con cualquiera de los inhibidores de tirosín-quinasa (ITKs) empleados en la actualidad en el arsenal terapéutico de la leucemia mieloide crónica.
Asimismo, se pretende estudiar la relación que pueda existir entre la adherencia y la respuesta observada.
Método
Estudio descriptivo retrospectivo del periodo comprendido de enero de 2010 a marzo de 2019. Se incluyeron todos aquellos pacientes con diagnóstico de Leucemia Mieloide Crónica BCR-ABL positiva tratados con imatinib, nilotinib, dasatinib, bosutinib y/o ponatinib.
Se recogieron las siguientes variables: edad, sexo, fecha de diagnóstico, fármaco, fecha de inicio, pauta posológica, fecha de las dispensaciones, cantidad dispensada, fecha fin de tratamiento, respuesta clínica (citogenética y molecular), motivo del cambio de fármaco.
Para la recogida de datos se emplearon los registrados en la historia clínica electrónica y en el programa de dispensación de medicación a pacientes externos del Servicio de Farmacia Hospitalaria (Farmatools®).
El objetivo principal del estudio fue evaluar la adherencia al tratamiento con fármacos inhibidores de tirosin-quinasa en pacientes con LMC Ph+ así como la correlación entre el grado de adherencia y los resultados clínicos observados.
La adherencia al tratamiento se evaluó a través del registro de dispensaciones de medicación durante todo el periodo estudiado calculando la tasa de posesión de medicación (TPM) mediante la siguiente fórmula: “(número de días de tratamiento dispensados dividido por el número de días trascurridos entre citas sucesivas en farmacia)*100.
Se consideraron adherentes aquellos pacientes con un valor > 90%.
Además, se realizó el test de adherencia de Morisky-Green de 8 ítems 31 a aquellos pacientes con tratamiento activo entre enero y marzo de 2019.
Se considero alta adherencia a aquellos pacientes con una puntuación de 0 puntos, media entre 1–2 puntos y baja >3 puntos.
Respecto al análisis estadístico, se representaron las variables cualitativas como valor absoluto y porcentaje y las variables cuantitativas mediante su mediana y rango. La asociación de variables cualitativas se realizó mediante el estadístico de Chi-cuadrado de Pearson o el test de Fisher.
La correlación entre variables se evaluó con el coeficiente de correlación rho de Spearman. La asociación entre variables cuantitativas y cualitativas se realizó mediante el test T de Student o U de Mann-Whitney.
En todos los test estadísticos se consideraron estadísticamente significativos valores de p<0,05. El análisis estadístico se realizó con el software SPSS Statistics V. 21.
Resultados
Se incluyeron un total de 37 pacientes con Leucemia Mieloide Crónica de los cuales 17 fueron hombres (45,9%) con una mediana de edad de 67,8 años (25,3 – 90,2).
Seis de los 37 pacientes (16,2%) fueron tratados con dos inhibidores de tirosín-quinasa (ITKs) de forma secuencial, tres (8,1%) con tres fármacos y un paciente recibió tratamiento con cuatro ITKs de forma secuencial, por lo que los resultados que se muestran de aquí en adelante se representan considerando un total de 52 episodios de tratamiento.
El fármaco más empleado fue imatinib hasta en 34 pacientes, nilotinib y dasatinib fueron empleados en 8 ocasiones cada uno mientras que bosutinib fue empleado en dos ocasiones.
Ponatinib no fue empleado en ninguno de los pacientes. La mediana del tiempo en tratamiento con ITKs fue de 41,7 meses (0,9 – 202,4), siendo imatinib el fármaco empleado durante más tiempo en los pacientes con una mediana de 65,7 meses (1–202,4), ver Tabla 2.
Tabla 2. Mediana de tiempo en tratamiento con los distintos Inhibidores de tirosin-quinasa.
Ver: Anexos – Adherencia a inhibidores de tirosin-quinasa en Leucemia Mieloide Crónica y efectividad del tratamiento, al final del artículo
En cuanto a la eficacia del tratamiento, se observó respuesta molecular completa en 37 de los 52 tratamientos (71,2%) mientras que en 14 ocasiones (26,9%) se observó respuesta subóptima al tratamiento recibido, alcanzando en todos los casos respuesta citogenética completa sin respuesta molecular, en uno de los pacientes no se llegó a evaluar el grado de respuesta molecular por falta de seguimiento, sin embargo, al final del estudio sí que obtuvo respuesta citogenética completa.
Los resultados de efectividad de cada uno de los fármacos se presentan en la Tabla 3.
Tabla 3. Porcentaje de pacientes que alcanzan respuesta molecular completa por fármaco.
Ver: Anexos – Adherencia a inhibidores de tirosin-quinasa en Leucemia Mieloide Crónica y efectividad del tratamiento, al final del artículo
Respecto a la adherencia al tratamiento con inhibidores de tirosín-quinasa (ITKs) se observó un 80,8% de pacientes adherentes (42/52) con una mediana de la tasa de posesión de medicación (TPM) del 108,4% (91% – 120%) y un 19,2% (10/52) de pacientes no adherentes [73% (58% – 85%)]. El test de Morisky-Green se realizó en 23 pacientes por ser los que estaban en tratamiento activo durante el periodo de recolección de datos.
El 39,1% de los pacientes (9/23) presentaron una alta adherencia, el 43,5% (10/23) media y el 17,4% (4/23) baja adherencia al tratamiento.
Como podemos ver en la Tabla 4, al evaluar el grado de asociación entre ambos métodos de medición de la adherencia se observa cierta tendencia a que aquellos pacientes con un resultado medio o alto en el test de Morisky-Green se correlacionan con una alta tasa de adherencia según la tasa de posesión de medicación (TPM) mientras que los pacientes con baja adherencia según el test se correlacionan con una adherencia <90%.
No se pudieron realizar las pruebas estadísticas necesarias para comprobar la presencia de asociación estadísticamente significativa debido al bajo tamaño muestral.
Tabla 4. Asociación entre ambas medidas de adherencia.
Ver: Anexos – Adherencia a inhibidores de tirosin-quinasa en Leucemia Mieloide Crónica y efectividad del tratamiento, al final del artículo
En la Tabla 5 se muestra la relación entre la tasa de adherencia medida mediante el registro de dispensaciones, así como el test de Morisky-Green y la respuesta molecular obtenida por los pacientes.
Se debe tener en cuenta que la adherencia pudo ser medida en todos los pacientes, sin embargo, la eficacia, como se ha comentado previamente, no pudo ser evaluada en uno de los pacientes por falta de seguimiento, este paciente presentó buena adherencia según la tasa de posesión de medicación (TPM) y media según el test de Morisky-Green.
En ninguno de los casos se observó una asociación estadísticamente significativa entre las variables (p: 0,113 y p:0,051, respectivamente).
Tabla 5. Asociación entre adherencia y respuesta molecular.
Ver: Anexos – Adherencia a inhibidores de tirosin-quinasa en Leucemia Mieloide Crónica y efectividad del tratamiento, al final del artículo
Discusión
La edad poblacional observada en nuestro estudio es ligeramente superior a la observada en estudios similares 22,29,32,33.
En cuanto a la duración del tratamiento con los distintos inhibidores de tirosín-quinasa (ITKs) podemos observar que la mayor duración se observó en aquellos pacientes tratados con imatinib por haber sido éste el primero en comercializarse con una mediana de 65,7 meses (1-202,4), dato ligeramente superior al observado en otros estudios 32.
Sin embargo, también merece la pena destacar la larga duración observada con otros fármacos como dasatinib y nilotinib observados en nuestro estudio con una mediana de 37 y 24 meses, respectivamente.
Respecto a los datos de efectividad observados en nuestro estudio destaca que el 71,2% de los pacientes alcanzaron RMC.
Si tenemos en cuenta la eficacia desglosada de cada uno de los ITKs empleados destaca que la tasa de RMC observada en nuestro estudio para imatinib fue del 79,4%, inferior a otros estudios previos en los que se describen tasas del 86-89% 8,9.
Esta diferencia puede ser debido a que la edad de los pacientes incluidos en nuestro estudio es ligeramente superior (67,8 vs 50 años). Sin embargo, fue similar a la descrita por García-Queiruga, M et al (71,0%) 32.
En nuestro estudio se ha observado hasta un 62,5% de pacientes que han desarrollado RMC durante el tratamiento con dasatinib y nilotinib, datos superiores a los observados en estudios publicados previamente donde se observan tasas del 52% y 44%, respectivamente 13,14.
En el caso de bosutinib, ninguno de los dos pacientes que fueron tratados con este fármaco en nuestro estudio desarrolló RMC. Sin embargo, en el ensayo clínico que dio lugar a su aprobación, bosutinib demostró eficacia hasta en el 34% de los pacientes tratados 15.
Otro estudio que evaluó la eficacia de bosutinib en pacientes previamente tratados con otros ITKs (imatinib, dasatinib y/o nilotinib) mostró tasas de RMC hasta en el 11% de los pacientes tratados.
Esta menor eficacia en pacientes tratados previamente con otros ITKs puede explicar nuestro dato ya que los dos pacientes tratados con bosutinib en nuestro estudio habían agotado todas las posibilidades de tratamiento.
Uno recibió tratamiento previo con los tres inhibidores de tirosín-quinasa (ITKs) que tuvieron que ser suspendidos todos ellos por toxicidad hematológica sin presentar en ningún momento del tratamiento respuesta a los mismos.
El otro paciente, fue tratado previamente con nilotinib y dasatinib que tuvieron que ser suspendidos también por toxicidad hematológica y aunque alcanzó respuesta citogenética menor con dasatinib, al ser una respuesta subóptima, tuvo que ser suspendido y sustituido por bosutinib.
Respecto a la adherencia al tratamiento con ITKs, en nuestro estudio observamos un 80,8% de pacientes con más de un 90% de adherencia al tratamiento según la TPM obtenida a partir del registro de dispensaciones.
Por otro lado, el Test de Morisky-Green mostró un 82,6% de pacientes con una alta o media adherencia. Ambos datos son comparables a los de otros estudios que muestran porcentajes de pacientes adherentes entre el 79% y 99% 22,29,32,34–36.
Como hemos indicado previamente, no se pudo analizar la posible asociación entre ambos métodos de medida debido al escaso tamaño muestral, ya que únicamente se realizó el Test de Morisky-Green en 23 pacientes que eran los que continuaban en tratamiento durante los meses de enero y marzo de 2019.
Sin embargo, se observa cierta tendencia a que pacientes con un resultado de adherencia medio o alto en el test se correlacionan con una alta tasa de adherencia según la tasa de posesión de medicación (TPM), mientras que aquellos con baja adherencia se correlacionan con una TPM < 90%.
Nuestro estudio no pone de manifiesto una relación estadísticamente significativa entre la adherencia al tratamiento con inhibidores de tirosín-quinasa (ITKs) y el desarrollo de respuesta molecular completa en pacientes con leucemia mieloide crónica (LMC).
Sin embargo, sí que podemos observar cierta tendencia a que los pacientes con una mejor adherencia al tratamiento alcancen en mayor proporción una respuesta óptima, relación que ha sido descrita por varios estudios previamente 29,37,38.
Como principales limitaciones de nuestro estudio debemos destacar sobre todo el pequeño tamaño muestral, lo cual nos dificulta en gran medida la obtención de resultados más robustos.
Respecto a la medida de la adherencia al tratamiento debemos tener en cuenta que resulta complicado y controvertido puesto que no existe un método ideal que permita valorarla.
La tendencia es combinar varios de los métodos disponibles, sobre todo un método directo como la medición de la concentración plasmática de fármaco con algún método indirecto como los que hemos empleado en nuestro estudio.
Sin embargo, en la práctica clínica habitual resulta muy complicado y costoso, al menos en nuestro medio, medir las concentraciones plasmáticas.
En cuanto a los métodos indirectos que hemos empleado debemos tener en cuenta que la evaluación de la tasa de posesión de medicación (TPM) a partir de los registros de dispensación no implica el correcto cumplimiento del régimen posológico, por lo que este método suele sobreestimar la adherencia.
Respecto a las encuestas o test, aunque suelen ser métodos económicos y sencillos, son subjetivos, porque el paciente condiciona sus respuestas a lo que cree que es lo correcto.
Sin embargo, es un buen método para detectar pacientes que se identifican a sí mismo como no adherentes.
Conclusiones
La utilización de los inhibidores de tirosín-quinasa (ITKs) representa actualmente el tratamiento de elección para el tratamiento de la Leucemia Mieloide Crónica, por ello es importante la realización de estudios de práctica clínica real, que nos permitan conocer la efectividad de estos tratamientos fuera del contexto de ensayos clínicos.
La adherencia al tratamiento con ITKs parece asociarse con mejores respuestas moleculares, por ello es necesario evaluar la relación entre efectividad y adherencia a largo plazo con estudios con un mayor seguimiento.
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